西美瑞韦胶囊说明书

【适应症】

本品适用于治疗成人丙型肝炎病毒（HCV）感染（详见【用法用量】和【临床试验】）：

• 与索磷布韦联用治疗不伴肝硬化或伴有代偿性肝硬化的基因1型HCV感染患者；
  
• 与聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）及利巴韦林（RBV）联用治疗不伴肝硬化或伴有代偿性肝硬化的基因1或4型HCV感染患者。
  

使用限制：

• 本品联用PegIFNα及RBV治疗感染HCV基因1a型患者时，基线时携带NS3 Q80K多态性的患者中的疗效较无Q80K多态性的患者显著降低。（详见【用法用量】和【药理毒理】）。
  
• 不建议既往接受过包括本品或其它HCV蛋白酶抑制剂治疗方案失败的患者使用本品（详见【药理毒理】）。
  

【规格】

150 mg

【用法用量】

本品联合治疗

本品需与其它抗病毒药物联合给药治疗慢性HCV感染。不建议本品单药治疗。

本品推荐剂量为150 mg胶囊，每日一次，随餐服用（详见【药代动力学】）。胶囊应整粒吞服。关于与本品联用的抗病毒药物的具体给药建议，请详见各药品的处方信息。

本品可与索磷布韦或PegIFNα及RBV联合使用。

本品与索磷布韦联用：

表1为本品联用索磷布韦治疗慢性HCV基因1型感染患者的推荐治疗方案和疗程。

本品与PegIFNα及RBV联用：

表2为本品联用PegIFNα及RBV治疗HCV基因1型或4型单独感染或合并HIV感染患者的推荐治疗方案和疗程。本品联用PegIFNα及RBV的治疗停止原则请详见表3。

开始治疗前进行的检测

HBV感染检测

开始本品HCV治疗前，通过测定乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）数值，对所有患者进行检测以确认其是否在当前或之前曾感染HBV（详见【注意事项】）。

肝功实验室检查

进行本品联合治疗之前和治疗期间监测肝脏生化检查（详见【注意事项】）。

停止给药

本品与索磷布韦联用

无适用于本品联用索磷布韦的治疗停止原则（详见【临床试验】）。

本品与PegIFNα及RBV联用

在治疗中，HCV RNA水平作为临床指征应使用一种敏感的检验方法进行监测，其定量下限至少为25 IU/mL。

由于治疗中病毒学应答不佳的患者（即HCV RNA≥25 IU/mL）不太可能获得持续病毒学应答（SVR），因此建议这些患者停止治疗。表3为在第4、12和24周发生病毒学应答不佳的患者的治疗停止原则。

剂量调整或中断

为避免治疗失败，不可减少本品的剂量或中断治疗。如果因为不良反应或治疗中病毒学应答不佳而停用本品，则不可恢复本品治疗（详见【注意事项】）。

如果发生了与本品联用的抗病毒药物潜在相关的不良反应，参考各药品处方信息中的说明，以获取有关剂量调整或中断的建议。

在治疗慢性HCV感染时，如果因任何原因永久停用与本品联用的其它抗病毒药物，则也必须停用本品。

不推荐用于中度或重度肝功能损伤患者

轻度肝功能损伤（Child-Pugh A级）的患者无需调整本品剂量（详见【药代动力学】）。

不推荐中度或重度肝功能损伤（Child-Pugh B级或C级）患者使用本品（详见【注意事项】、【不良反应】和【药代动力学】）。中度或重度肝功能损伤（Child-Pugh B级或C级）患者体内西美瑞韦暴露量增加。在本品联用PegIFNα及RBV的临床研究中，较高的西美瑞韦暴露量与不良反应（包括胆红素升高、皮疹和光敏性）发生率增加有关。据上市后报告，晚期或失代偿期肝硬化患者接受本品联合治疗后曾发生肝功能失代偿、肝衰竭和死亡事件（详见【注意事项】、【不良反应】和【药代动力学】）。

尚未确定本品在肝脏移植患者中的安全性和疗效。

关于PegIFNα在肝功能失代偿患者中使用的相关禁忌信息，请参考PegIFNα处方信息。

肾功能损伤患者

轻度、中度或重度肾功能损伤的患者无需调整本品剂量（详见【药代动力学】）。尚未研究本品在伴有重度肾功能损伤（肌酐清除率低于30 mL/min）或终末期肾病（包括需要透析的患者）的HCV感染患者中的安全性和疗效。西美瑞韦与蛋白的结合力较高，因此不能通过血液透析清除（详见【药代动力学】）。

关于与本品联用的其它抗病毒药物在肾功能损伤患者中的用法，请参考各药品处方信息。

种族

东亚血统的患者表现出较高的西美瑞韦暴露量，但无需根据种族调整剂量（详见【不良反应】、【药代动力学】和【临床试验】）。

【不良反应】

由于本品必须与其它抗病毒药物同时使用，请参考这些与本品联用的抗病毒药物的处方信息中有关其使用中不良反应的描述。

以下严重或重要不良反应将在下文和说明书的其它部分详述：

• 联用索磷布韦和胺碘酮时的严重症状性心动过缓（详见【注意事项】和【药物相互作用】）
  
• 肝功能失代偿和肝衰竭（详见【注意事项】）
  
• 光敏性（详见【注意事项】）
  
• 皮疹（详见【注意事项】）
  

临床研究经验

由于临床试验的条件各异，不同药物在各自临床试验中观察到的不良反应率没有直接可比性，也不能反映在临床实践中观察到的发生率。

本品与索磷布韦联用

本品与索磷布韦联用治疗伴有代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或不伴有肝硬化的HCV基因1型感染患者的安全性特征基于Ⅱ期试验COSMOS及Ⅲ期试验OPTIMIST-1和OPTIMIST-2的汇总数据，这些试验共包括接受本品联用索磷布韦（无RBV）治疗12或24周的317例受试者（详见【临床研究】）。

表4列出了接受本品150 mg每日1次联用索磷布韦400 mg每日1次（无RBV）治疗12或24周的受试者中发生率≥10%的不良事件（所有级别）。肝硬化和非肝硬化受试者中的总体安全性特征相似（详见【用法用量】）。

报告的多数不良事件的严重程度为1或2级。接受本品联用索磷布韦治疗12或24周的受试者中分别有4%和13%报告了3或4级不良事件。接受本品联用索磷布韦治疗12或24周的受试者中分别有2%和3%的受试者报告严重不良事件。接受本品联用索磷布韦治疗12或24周的受试者中分别有1%和6%的受试者因不良事件中止治疗。

表4：接受本品联用索磷布韦治疗12或24周的受试者^#中发生率≥10%的不良事件（所有级别）

^# 12周组为COSMOS、OPTIMIST-1和OPTIMIST-2试验中的汇总受试者。24周组为COSMOS试验中的受试者。

皮疹和光敏性

在本品联用索磷布韦的试验中，接受12周治疗的本品治疗受试者中有12%的受试者出现皮疹（包括光敏反应），相比之下，该比例在接受24周治疗的本品治疗受试者中为16%。

本品治疗受试者中的皮疹事件的严重程度大多数为轻度或中度（1或2级）。在317例受试者中，有1例受试者（<1%）报告3级皮疹，导致治疗中止；无受试者发生4级皮疹。

大多数光敏反应为轻度（1级）；2/317例受试者（<1%）报告2级光敏反应。未报告3或4级光敏反应，无受试者因光敏反应中止治疗。

实验室检查异常

在接受本品联用索磷布韦的受试者中，最常见的3和4级实验室检查异常为淀粉酶和脂肪酶升高（表5）。大多数淀粉酶和脂肪酶升高为一过性，且严重程度为轻度或中度。淀粉酶和脂肪酶升高与胰腺炎无关。

表5：接受本品联用索磷布韦治疗12或24周受试者^#中的淀粉酶、高胆红素血症和脂肪酶实验室检查异常（WHO严重毒性等级1-4级）

^# 12周组为COSMOS、OPTIMIST-1和OPTIMIST-2试验中的汇总受试者。24周组为COSMOS试验中的受试者。

* 淀粉酶无4级变化。

^‡ ULN：正常值上限。

本品与PegIFNα及RBV联用

本品联用PegIFNα及RBV治疗HCV基因1型感染患者的安全性特征基于3项Ⅲ期临床研究（QUEST-1、QUEST-2和PROMISE）的汇总数据（详见【临床试验】）。这些研究包括共计1178例接受本品或安慰剂联用24周或48周PegIFNα及RBV治疗的受试者。1178例受试者中，781例受试者随机接受12周本品150 mg每日一次给药，397例受试者随机接受12周安慰剂每日一次给药。

在汇总Ⅲ期安全性数据中，接受本品联用PegIFNα及RBV的患者在12周内发生的不良反应在严重程度上大多为1级和2级。本品联用PegIFNα及RBV治疗组中，有23%的受试者报告了3级和4级不良反应，在安慰剂联用PegINFα及RBV治疗组的发生率为25%。本品联用PegIFNα及RBV治疗组中，有2%的受试者报告了严重不良反应，在安慰剂联用PegINFα及RBV治疗组的发生率为3%。本品联用PegIFNα及RBV治疗组和安慰剂联用PegINFα及RBV组中因发生不良反应而停用本品或安慰剂的患者比例分别为2%和1%。

表6列出了在初治或既往PegIFNα及RBV治疗后复发受试者的汇总Ⅲ期研究的前12周治疗中，接受本品150 mg每日一次联用PegIFNα及RBV治疗组的发生率高于安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗组至少3%的不良反应（所有等级）。

皮疹和光敏性

在本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV的Ⅲ期临床试验中，本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗的前12周，本品组和安慰剂组发生皮疹（包括光敏反应）的比例分别为28%和20%。本品组56%的皮疹事件发生在前4周，其中有42%发生在前2周。接受本品治疗患者中的大部分皮疹事件均为轻度或中度（1级或2级）。重度（3级）皮疹在接受本品治疗的受试者中发生率为1%，安慰剂组未发生该类事件。未报告危及生命（4级）的皮疹事件。由于皮疹而停止使用本品或安慰剂的发生率在本品组和安慰剂组分别为1%和小于1%。在西美瑞韦暴露量较高的受试者中发生皮疹和光敏反应的频率也较高。

所有入组Ⅲ期临床研究的受试者经要求使用防晒措施。在这些研究中，本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗的前12周，本品组和安慰剂组发生分类为光敏性的不良反应的比例分别为5%和1%。本品组中大部分光敏反应均为轻度或中度（1级或2级）。2例本品组受试者发生导致住院的光敏反应。未报告危及生命的光敏反应。

呼吸困难

在本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗12周期间，本品组和安慰剂组报告呼吸困难的比例分别为12%和8%（所有等级；汇总Ⅲ期临床研究）。本品组中所有呼吸困难事件均为轻度或中度（1级或2级）。未报告3级或4级呼吸困难事件，且无受试者由于呼吸困难停止本品治疗。61%的呼吸困难事件发生在本品治疗的前4周。

实验室检查异常

在接受本品或安慰剂联用PegIFNα及RBV的受试者中，以下实验室参数在治疗组间无差异：血红蛋白、中性粒细胞、血小板、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、淀粉酶和血清肌酐。表7列出了本品组中发生率高于安慰剂组的实验室检查异常。

胆红素升高的严重程度主要为轻度至中度（1级或2级），且包括直接和间接胆红素升高。胆红素升高发生在治疗开始后不久，在研究第2周发生率最高，且在本品停药之后迅速恢复。胆红素升高通常不伴随肝转氨酶升高。在西美瑞韦暴露量较高的受试者中发生胆红素升高的频率也较高。

HCV/HIV-1合并感染受试者中的不良反应

在106例HCV基因1型/HIV合并感染受试者中对本品联用PegIFNα及RBV进行了研究（C212）。HCV/HIV合并感染受试者中的安全性特征与HCV单独感染受试者相当。

HCV基因4型感染受试者中的不良反应

在107例感染HCV基因4型受试者中对本品联用PegIFNα及RBV进行了研究（RESTORE）。本品在感染HCV基因4型受试者中的安全性特征与感染HCV基因1型受试者相当。

东亚受试者中的不良反应

上市后经验

本品上市后使用过程中曾报告了下列不良反应。由于上市后不良反应来源于规模不确定的人群的自发报告，故无法准确估算其频率，也无法确定药物暴露与这些不良反应之间的因果关系。

心脏器官疾病：索磷布韦联用另一种HCV直接作用抗病毒药物（包括本品）治疗期间服用胺碘酮的患者曾报告了严重症状性心动过缓事件（详见【注意事项】和【药物相互作用】）。

肝胆疾病：肝功能失代偿、肝衰竭（详见【注意事项】）。

【禁忌】

由于本品只能联用其它抗病毒药物（包括PegIFNα及RBV）治疗慢性HCV感染，故其它药品的禁忌症也适用于联合治疗方案。禁忌症请参考各药品的处方信息。

【注意事项】

合并HBV/HCV感染的患者发生HBV再活化的风险

在正在接受或已完成HCV直接作用抗病毒治疗但未同时接受HBV抗病毒治疗的合并HBV/HCV感染患者中曾报告发生HBV再活化，导致部分病例出现暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在HBsAg阳性患者和血清学指标表明HBV感染恢复（即HBsAg阴性且anti-HBc阳性）的患者中均有病例报告。在接受某些免疫抑制剂或化疗药物治疗的患者中也曾报告出现HBV再活化，这些患者发生HCV直接作用抗病毒治疗相关的HBV再活化的风险可能会增加。

HBV再活化的特点为HBV复制剧增，表现为血清HBV DNA水平快速升高。在HBV感染恢复患者中发生HBsAg再现。HBV复制的再活化可伴随出现肝炎（即转氨酶水平升高），严重者出现胆红素水平升高、肝功能衰竭和死亡。

开始本品HCV治疗前，通过测定HBsAg和anti-HBc数值，对所有患者进行检测以确认其是否在当前或之前曾感染HBV。在使用本品进行HCV治疗和治疗后随访期间，对血清学指标显示感染HBV的患者的肝炎发作或HBV再活化临床和实验室症状进行监测。根据临床症状表现对感染HBV的患者进行适当管理。

在感染HCV基因1a型患者中进行Q80K检测

本品与索磷布韦联用

在伴有代偿性肝硬化的基因1a型HCV感染患者中，开始本品联用索磷布韦治疗前，可考虑检测是否存在NS3 Q80K多态性（详见【临床研究】）。

本品与PegIFNα及RBV联用

开始本品联用PegIFNα及RBV治疗前，强烈建议检测感染HCV基因1a型患者是否存在携带NS3 Q80K多态性的病毒，需为检测到Q80K多态性的患者考虑替代疗法（详见【适应症】和【药理毒理】）。

联用索磷布韦和胺碘酮时的严重症状性心动过缓

据上市后报告，索磷布韦联合另一种HCV直接作用抗病毒药物（包括本品）时合并使用胺碘酮曾发生症状性心动过缓事件和需要起搏器干预治疗的事件。1例接受含索磷布韦方案（雷迪帕韦/索磷布韦）治疗患者曾报告了致死性心脏停搏事件。心动过缓通常于开始HCV治疗后几小时至几天内出现，但最晚也于HCV治疗2周后观察到心动过缓。同时服用β-受体阻断剂或患有潜在的心脏合并症和/或晚期肝脏疾病的患者合并使用胺碘酮时发生症状性心动过缓的风险升高。心动过缓一般在停止HCV治疗后消退。心动过缓效应的作用机制尚不明确。

不建议在本品联用索磷布韦期间合并使用胺碘酮。对于正在使用胺碘酮且因无其他替代治疗而将联用本品及索磷布韦的患者：

• 告知患者可能发生严重的症状性心动过缓风险。
  
• 建议在联合给药后的前48小时内住院进行心电监测，之后至少在治疗的前2周内每天到门诊或自行监测心率。
  

对于正在联用索磷布韦及本品且因无其他替代治疗而需开始胺碘酮治疗的患者，应按上文所述进行类似的心电监测。

由于胺碘酮的消除半衰期较长，若患者停用胺碘酮后立即开始索磷布韦联用本品治疗，则也应按上文所述进行心电监测。

出现心动过缓体征或症状的患者应立即进行医学评估。心动过缓症状可能包括近昏厥或昏厥、头晕或头晕目眩、不适、无力、过度疲累、呼吸短促、胸痛、意识模糊或记忆问题（详见【不良反应】和【药物相互作用】）。

肝功能失代偿和肝衰竭

本品上市后，在接受本品联用PegIFNα及RBV或本品联用索磷布韦治疗的患者中，曾报告发生肝功能失代偿和肝衰竭（包括致死病例）事件。这些事件大多发生在晚期和/或失代偿期肝硬化患者中，此类患者发生肝功能失代偿或肝衰竭的风险升高。由于这些事件来自临床实践期间的自发报告，故无法估算频率，本品治疗与上述事件之间的因果关系尚不明确（详见【不良反应】）。

不推荐中度或重度肝功能损伤（Child-Pugh B级或C级）患者使用本品（详见【用法用量】）。

在本品的临床研究中，观察到胆红素水平中度升高，未对肝功能产生影响（详见【不良反应】）。据上市后报告，曾发生肝功能失代偿伴胆红素水平显著升高事件。应在进行本品联合治疗之前和治疗期间（根据临床指征）监测肝脏化学检查。对于总胆红素升高至正常上限（ULN）的2.5倍以上的患者，应进行密切监测：

• 应指导患者在出现乏力、无力、食欲下降、恶心呕吐、黄疸或粪便变色症状时联系医务人员。
  
• 若胆红素升高还伴随肝转氨酶升高或肝功能失代偿的临床体征和症状，则应停用本品。
  

发生与联合治疗相关的严重不良反应的风险

由于本品与其它抗病毒药物联用治疗慢性HCV感染，故在开始本品治疗前，需参考这些药品的处方信息。与这些药品相关的警告和注意事项也适用于与本品联合治疗。

光敏性

在本品联合治疗期间曾观察到光敏反应。在本品联用PegIFNα及RBV治疗期间曾观察到导致住院的严重光敏反应（详见【不良反应】）。光敏反应最常发生在治疗的前4周中，但也可能发生在治疗中的任何时间。光敏性可能表现为晒伤反应加重，通常影响暴露在光线中的区域（特别是面部、颈部“V”字区域、前臂伸肌表面和手背）。症状表现可能包括灼伤、红斑、渗出、水泡和水肿。

在本品治疗期间需采取防晒措施并避免暴晒。在本品治疗期间避免使用皮肤晒黑设备。若发生光敏反应，应考虑停止本品治疗，并且需监测患者直至反应消退。若在发生光敏反应的情况下决定继续本品治疗，建议进行专家会诊。

皮疹

在本品联合治疗期间曾观察到皮疹（详见【不良反应】）。皮疹最常发生在治疗的前4周中，但也可能发生在治疗中的任何时间。接受本品联用PegIFNα及RBV治疗的患者曾报告发生重度皮疹和要求停用本品的皮疹。接受本品治疗的患者中大部分皮疹事件的严重程度均为轻度或中度（详见【不良反应】）。需要随访轻、中度患者皮疹的可能进展情况，包括粘膜体征（例如口腔损害、结膜炎）或系统性症状的发展。若皮疹进展为重度，则须停用本品。应监测患者直至皮疹消退。

磺胺过敏

本品含有磺胺基团。在有磺胺过敏史的受试者中（n=16），未观察到皮疹和光敏反应的发生率增加。但是，现有数据不足以排除磺胺过敏与使用本品过程中观察到的不良反应的频率和严重程度之间的关系。

药物相互作用导致的发生不良反应的风险或疗效降低

不建议与本品同时使用细胞色素P450 3A（CYP3A）的中、强效诱导剂或抑制剂，因为这可能导致西美瑞韦的暴露量显著降低或升高，以致疗效降低或发生不良反应（详见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

请置于儿童不易拿到处。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

风险总结

如果本品与RBV联用，联用方案禁用于孕妇和配偶怀孕的男性。关于妊娠期用药的信息请详见RBV和与本品联用的其他药品的处方信息。

尚无充分的人体数据确定本品是否会对妊娠结局构成风险。在西美瑞韦的动物生殖研究中，西美瑞韦暴露量是推荐临床剂量下人体暴露量的1.9倍或更高时，在小鼠中观察到胚胎–胎仔发育毒性（包括胎仔丢失），而暴露量与推荐临床剂量下人体暴露量相似时，在小鼠和大鼠中均未观察到胚胎–胎仔发育的不良结局（详见数据）。鉴于这些发现，应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。适应症人群的重大出生缺陷和流产等背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，临床证实妊娠中的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2-4%和15-20%。

动物数据

在大鼠和小鼠的胚胎–胎仔发育研究中，在第6-17妊娠日（大鼠）和第6-15妊娠日（小鼠）以高达500 mg/kg/日（大鼠）和150、500和1000 mg/kg/日（小鼠）的剂量给予妊娠动物西美瑞韦，暴露量是推荐临床剂量下人体暴露量的1.9倍或更高时，导致小鼠妊娠后期子宫内胎仔丢失。此外，暴露量是推荐临床剂量下人体暴露量的1.2倍或更高时，在小鼠中观察到胎仔体重下降和胎仔骨骼变异增加。暴露量与推荐临床剂量下人体暴露量相似时，在小鼠（在试验的最低剂量下）或大鼠（在试验的最高剂量下）中未观察到对胚胎–胎仔发育的不良影响。

在一项大鼠出生前和出生后发育研究中，母体动物在第6妊娠日至第20哺乳/产后日期间暴露于高达1000 mg/kg/日剂量的西美瑞韦。在母体毒性剂量下，在子宫内（通过母体给药）以及在哺乳期中（通过母乳至哺乳幼崽）暴露于西美瑞韦后（母体暴露量相当于推荐临床剂量下人体的暴露量），发育期的大鼠后代表现出显著的体重减少以及身体生长（发育迟缓和体型小）和发育（运动活动性减少）的负面效应。子代随后的生存、行为和生殖能力未受影响。

哺乳

风险总结

尚不清楚本品和其代谢产物是否可以分泌至人乳中、影响人体泌乳或对哺乳儿有影响。对授乳大鼠给药后，可以在乳鼠血浆中检测到西美瑞韦，而这很可能是由于乳汁中存在西美瑞韦（详见数据）。

应同时考虑哺乳的发育和健康获益以及母亲对本品的临床需要和本品或母亲的基础疾病对哺乳儿的潜在不良作用。

如果本品与RBV联用，RBV的哺乳期用药信息也适用于本联合治疗方案。关于哺乳期用药的更多信息，请详见RBV和与本品联用的其他药物的处方信息。

动物数据

在出生前和出生后发育研究中，虽未直接检测，但泌乳大鼠的乳汁中很可能存在西美瑞韦，因为第6哺乳/产后日时在哺乳仔鼠中观测到西美瑞韦的全身暴露（AUC），浓度约为母体西美瑞韦暴露量的10%。

有生育能力的女性和男性

如果本品与RBV联用，务必遵循RBV处方信息中的妊娠试验和避孕建议。关于有生育能力女性和男性用药的其他信息，请详见与本品联用的其他药物的处方信息。

生育力

尚无关于西美瑞韦对人类生育力影响的数据。在动物研究中观察到对雄性生育力的影响有限（详见【药理毒理】）。如果本品与RBV联用，RBV的生育力信息也适用于本联用方案。此外，关于生育力的信息请详见与本品联用的其他药物的处方信息。

【儿童用药】

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。

【老年用药】

本品的临床研究中未包括足够数量的年龄大于65岁的患者，因此不能确定老年患者与年轻患者对药物的反应是否存在差异。老年患者无需调整本品剂量（详见【药代动力学】）。

【药物相互作用】

本品对其它药物的潜在影响

西美瑞韦对CYP1A2活性和肠道CYP3A4活性有轻微抑制作用，但不影响肝脏CYP3A4活性。本品与主要由CYP3A4代谢的药物同时使用可能导致这些药物的血药浓度升高（见表8）。

在体外，西美瑞韦对转运蛋白OATP1B1/3、P糖蛋白（P-gp）和BCRP具有抑制作用，不抑制OCT2。本品与OATP1B1/3、P-gp和BCRP的转运底物同时使用可能导致这些药物的血药浓度升高（见表8）。

其它药物对本品的潜在影响

参与西美瑞韦生物转化的主要酶是CYP3A（详见【药代动力学】）。其它药品可能通过影响CYP3A对西美瑞韦的药代动力学产生具有临床意义的影响。本品与中效或强效CYP3A抑制剂同时使用可能显著增加西美瑞韦的血浆暴露量。本品与中效或强效CYP3A诱导剂同时使用可能显著降低西美瑞韦的血浆暴露量，从而导致疗效丧失（见表8）。因此，不建议本品与中强效CYP3A诱导剂或抑制剂同时使用（详【注意事项】和临【药代动力学】）。

已知或其它潜在的显著药物间相互作用

表8为已知或其它潜在的显著药物间相互作用，基于这些作用可能建议改变本品和/或合并用药的剂量或治疗方案。表8也包括了不建议与本品同时使用的药品。相互作用的强度相关信息见表24和表25（详见【药代动力学】）。

与本品相互作用不具有临床意义的药品

除表8中的药品外，在临床研究中评估了以下药品与本品的的相互作用，两者均无需调整剂量（详见【药代动力学】）：咖啡因、右美沙芬、艾司西酞普兰、乙炔雌/炔诺酮、美沙酮、咪达唑仑（静脉注射给药）、奥美拉唑、拉替拉韦、利匹韦林、索磷布韦、他克莫司、富马酸替诺福韦酯和华法林。

本品与以下药品合并用药时的药物间相互作用不具有临床意义：抗酸药、阿奇霉素、贝达喹啉、皮质类固醇（布地奈德、氟替卡松、甲基泼尼松龙和泼尼松）、多替拉韦、氟伐他汀、H₂受体拮抗剂、麻醉镇痛药丁丙诺啡和纳洛酮、NRTIs（如阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定）、马拉维若、哌甲酯和质子泵抑制剂。

【药物过量】

关于过量使用本品的人体经验有限。尚没有针对本品用药过量的特定解毒药。若发生用药过量，必须观察患者的临床状态并采取常规支持措施。

西美瑞韦与蛋白的结合力较高，因此不能通过血液透析清除（详见【药代动力学】）。

【临床试验】

临床研究概述

在一项Ⅱ期试验（COSMOS；在伴有代偿性肝硬化[Child-Pugh A]或不伴有肝硬化的既往无效应答者和初治受试者中进行）和2项Ⅲ期试验（OPTIMIST-1和OPTIMIST-2；分别在不伴有肝硬化[OPTIMIST-1]或伴有代偿性肝硬化[OPTIMIST-2]的HCV初治或经治[既往接受过聚乙二醇或非聚乙二醇IFN治疗，联用或不联用RBV]受试者中进行）受试者中评价了本品联用索磷布韦对基因1型HCV感染者的疗效（详见表9）。未显示在伴有代偿性肝硬化的受试者中评价本品联用索磷布韦的试验OPTIMIST-2的疗效数据，因为在该试验中受试者接受治疗的持续时间短于推荐时间。

以下研究评价了本品联用PegIFNα及RBV治疗感染HCV基因1型患者的疗效：3项在初治受试者中进行的Ⅲ期研究（QUEST 1、QUEST 2和TIGER）、一项在既往接受干扰素治疗后复发的受试者中进行的Ⅲ期研究（PROMISE）、一项在既往接受PegIFN及RBV治疗失败的受试者（包括既往复发者、部分应答者和无效应答者）中进行的Ⅱ期研究（ASPIRE）和一项在HCV初治或既往接受PegIFN及RBV治疗HCV失败的HCV基因1型和HIV-1合并感染受试者中进行的Ⅲ期研究（C212），上述研究总结见表10。

一项在初治受试者或既往接受PegIFN及RBV治疗失败的受试者中进行的Ⅲ期研究（RESTORE）评价了本品联用PegIFNα及RBV治疗感染HCV基因4型患者的疗效（见表10）。

既往复发者是指既往接受INF治疗结束时检测不到HCV RNA、但在随访期内检测到HCV RNA的受试者；既往部分应答者是指既往接受PegIFNα及RBV治疗中第12周HCV RNA较基线时下降≥2 log₁₀、但在治疗结束时检测到HCV RNA的受试者；无效应答者是指在既往接受PegIFNα及RBV治疗中第12周时HCV RNA较基线时下降<2 log₁₀的受试者。这些试验包括伴有代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或不伴肝硬化的受试者，HCV RNA≥10,000 IU/mL，且肝脏组织病理学符合慢性HCV感染特点。Ⅲ期研究中的初治受试者和既往复发者，其PegIFNα及RBV治疗的总疗程根据应答指导决定。如果满足下列治疗中研究方案定义的应答指导治疗（RGT）标准，这些受试者计划的HCV治疗总疗程为24周：第4周时HCV RNA<25 IU/mL（可检测到或检测不到），且第12周时检测不到HCV RNA。使用罗氏COBAS^® TaqMan^® HCV分析仪（2.0版）和High Pure系列试剂盒（定量下限[LLOQ]为25 IU/mL，检测限为15 IU/mL）检测血浆HCV RNA水平。引入HCV治疗停止原则，确保治疗时病毒学应答不佳的受试者可及时停止治疗。在Ⅲ期研究C212的HCV/HIV-1合并感染受试者中，伴有代偿性肝硬化的初治或既往复发者的PegIFNα及RBV总疗程并不适用于应答指导策略；该部分患者接受了固定的48周HCV治疗。而不伴有肝硬化的初治或既往复发者的PegIFNα及RBV总疗程根据应答指导决定且采用上述同一标准。

本品联用索磷布韦

感染HCV基因1型的成年受试者

在一项Ⅱ期试验（COSMOS）和一项Ⅲ期试验（OPTIMIST-1）中证明了本品（150 mg每日1次）联用索磷布韦（400 mg每日1次）对伴有代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或不伴有肝硬化的基因1型HCV感染初治或经治受试者的疗效。

COSMOS研究是一项开放性、随机的Ⅱ期研究，旨在METAVIR纤维化评分为F0-F2的感染HCV基因1型既往无效应答患者或METAVIR纤维化评分为F3-F4且患有代偿性肝脏疾病的初治受试者和既往无效应答者中，评估12或24周本品（150 mg，每日1次）和索磷布韦（400 mg，每日1次）、联用或不联用RBV的疗效和安全性。未显示COSMOS试验中本品+索磷布韦+RBV治疗组的结果，因为联用或不联用RBV的疗效相似，因此不建议在本品联用索磷布韦的基础上添加RBV。在该研究中，28例受试者接受本品联用索磷布韦治疗12周，31例受试者接受本品联用索磷布韦治疗24周。上述59例受试者的中位年龄为57岁（范围：27-68岁；65岁以上的受试者占2%）；男性受试者占53%；白种人受试者占76%，黑人或非裔美国人占24%；BMI≥30 kg/m²的受试者占46%；基线HCV RNA水平中位值为6.75 log₁₀ IU/mL；METAVIR纤维化评分为F0-F1、F2和F3的受试者分别占19%、31%和22%，METAVIR纤维化评分为F4（肝硬化）的受试者占29%；HCV基因1a型受试者占75%，其中41%基线时携带Q80K，HCV基因1b型受试者占25%；IL28B CC基因型受试者占14%，IL28B CT基因型受试者占64%，IL28B TT基因型受试者占22%；75%的受试者为既往对PegIFNα及RBV无效应答者，25%为初治受试者。

OPTIMIST-1是一项在不伴肝硬化的基因1型HCV感染初治或经治（包括既往复发者、无应答者和IFN不耐受者）受试者中进行的开放性、随机、Ⅲ期试验。受试者被随机化至治疗持续时间不同的治疗组中。155例不伴有肝硬化的受试者接受本品联用索磷布韦治疗12周。这155例受试者的中位年龄为56岁（范围：19-70岁；65岁以上的受试者占7%）；男性受试者占53%；白种人占78%，
黑人或非裔美国人占20%，西班牙人占16%；BMI≥30 kg/m²的受试者占37%；基线HCV RNA水平中位值为6.83 log₁₀ IU/mL；HCV基因1a型受试者占75%，其中40%在基线时有Q80K多态性，HCV基因1b型受试者占25%；IL28B CC基因型受试者占28%，IL28B CT基因型受试者占55%，IL28B TT基因型受试者占17%；74%为初治受试者，26%为经治受试者。

在COSMOS和OPTIMIST-1试验中，接受本品联用索磷布韦治疗12周的不伴有肝硬化受试者中有170例（共176例），97%受试者获得SVR12，如表11所示。在COSMOS试验中，接受本品联用索磷布韦治疗24周的代偿性肝硬化（Child-Pugh A）受试者中有10例（共10例），100%受试者获得SVR12。

表11：接受本品联用索磷布韦治疗12周的不伴有肝硬化成人受试者的病毒学转归（OPTIMIST-1和COSMOS试验的汇总数据）

SVR12：实际（OPTIMIST-1）或计划（COSMOS）EOT后12周持续病毒学应答。

* 本品150 mg每日1次联用索磷布韦400 mg每日1次治疗12周。

^† 计算病毒学复发率时以EOT时未检出（或未证实检出）HCV RNA的受试者为分母。除病毒学复发的5例受试者外，1例受试者因缺失SVR12数据而未获得SVR12。无受试者出现治疗中病毒学失败。

在OPTIMIST-1中接受本品联用索磷布韦治疗12周的不伴有肝硬化受试者中，各亚组中的SVR12率相似，包括：初治和经治受试者（分别为112/115[97%]和38/40[95%]），有和无NS3 Q80K多态性的HCV基因1a型受试者（分别为44/46[96%]和68/70[97%]），基因1b型受试者（38/39[97%]），IL28B CC和非CC基因型受试者（分别为43/43[100%]和107/112[96%]）。

本品联用PegIFNα及利巴韦林

感染HCV基因1型东亚初治受试者

TIGER是一项在中国和韩国感染HCV基因1型成年初治受试者中进行的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究。

在该研究中，152例受试者先接受12周每日1次150 mg本品联用PegIFNα-2a及RBV治疗，再按照研究方案定义的RGT标准，接受12或36周的PegIFNα-2a及RBV治疗；152例受试者先接受12周安慰剂联用PegIFNα-2a及RBV治疗，再接受36周的PegIFNα-2a及RBV治疗。上述304例受试者的中位年龄为45岁（范围：18-68岁；65岁以上受试者占2%）；男性受试者占49%；所有受试者均为东亚裔（中国受试者占81%，韩国受试者占19%）；BMI≥30 kg/m²的受试者占3%；基线时HCV RNA>800,000 IU/mL的受试者占84%；METAVIR纤维化评分为F0、F1或F2的受试者占82%，METAVIR纤维化评分为F3的受试者占12%，METAVIR纤维化评分为F4（肝硬化）的受试者占6%；HCV基因1a型受试者占1%，HCV基因1b型受试者占99%；总体人群中基线时携带Q80K多态性的受试者低于1%；IL28B CC基因型受试者占79%，IL28B CT基因型受试者占20%，IL28B TT基因型受试者占1%。人口统计学和基线特征在本品150 mg组和安慰剂治疗组分布均衡。

本品150 mg治疗组和安慰剂治疗组的SVR12率分别为91%（138/152）和76%（115/152）（详见【不良反应】、【用法用量】和【药代动力学】）。

感染HCV基因1型成年初治受试者

两项随机、双盲、安慰剂对照、双臂、多中心的Ⅲ期研究（QUEST 1和QUEST 2）证实了本品治疗感染HCV基因1型初治患者的疗效。两项研究的设计相似。所有受试者先接受12周的每日一次150 mg本品或安慰剂联用PegIFNα-2a（QUEST 1和QUEST 2）/PegIFNα-2b（QUEST 2）及RBV治疗，再按照治疗中研究方案定义的RGT标准，接受12或36周的PegIFNα及RBV治疗。对照组受试者接受48周的PegIFNα-2a/2b及RBV治疗。

在QUEST 1和QUEST 2的汇总分析中，两项研究间以及本品与安慰剂治疗组间的人口统计学和基线特征分布均衡。在QUEST 1和QUEST 2的汇总分析中，入组的785例受试者的中位年龄为47岁（范围：18-73岁；65岁以上受试者占2%）；男性受试者占56%；白种人受试者占91%，黑人或非裔美国人受试者占7%，亚裔受试者占1%，西班牙裔受试者占17%；体重指数（BMI）≥30 kg/m²的受试者占23%；基线时HCV RNA>800,000 IU/mL的受试者占78%；METAVIR纤维化评分为F0、F1或F2的受试者占74%；METAVIR纤维化评分为F3的受试者占16%；METAVIR纤维化评分为F4（肝硬化）的受试者占10%；HCV基因1a型受试者占48%，HCV基因1b型受试者占51%；IL28B CC基因型受试者占29%，IL28B CT基因型受试者占56%，IL28B TT基因型受试者占15%；总人群以及HCV基因1a型受试者中基线时有NS3 Q80K多态性的比例分别为17%和34%。在QUEST 1中，所有受试者均接受PegIFNα-2a治疗；在QUEST 2中，69%的受试者接受PegIFNα-2a治疗，31%的受试者接受PegIFNα-2b治疗。

感染HCV基因1型的成年初治受试者的应答率详见表12。接受本品治疗的基因1a型受试者中，基线时有NS3 Q80K多态性的受试者SVR12率低于无Q80K多态性的受试者。

在QUEST 1和QUEST 2的汇总分析中，88%（459/521）接受本品治疗的受试者符合总疗程为24周的标准。这些受试者中SVR12率为88%（405/459）。

本品治疗组中，79%（404/509)的受试者第4周时检测不到HCV RNA（RVR）；该部分受试者的SVR12率为90%（362/404）。

按性别、年龄、种族、BMI、HCV基因型/亚型、基线HCV RNA载量（分为≤800,000 IU/mL和>800,000 IU/mL）、METAVIR纤维化评分和IL28B基因型进行分析，本品组的SVR12率高于安慰剂组。按METAVIR纤维化评分分类的SVR率见表13。

接受本品联用PegIFNα-2a/2b及RBV治疗的受试者SVR12率（分别为88%和78%）高于接受安慰剂联用PegIFNα-2a/2b及RBV治疗的受试者（分别为62%和42%；QUEST 2）。

既往接受PegIFNα及RBV治疗失败的感染HCV基因1型成年受试者

PROMISE研究为在既往接受INF治疗后复发的感染HCV基因1型受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、双臂、多中心、Ⅲ期研究。所有受试者先接受12周每日1次150 mg本品或安慰剂联用PegIFNα-2a及RBV治疗，再按照研究方案定义的RGT标准，接受12或36周的PegIFNα-2a及RBV治疗。对照组受试者接受48周PegIFNα-2a及RBV治疗。

人口统计学和基线特征在本品组和安慰剂组分布均衡。PROMISE研究入组393例受试者，中位年龄为52岁（范围：20-71岁；65岁以上受试者占3%）；男性受试者占66%；白种人受试者占94%，黑人或非裔美国人受试者占3%，亚裔受试者占2%，西班牙裔受试者占7%；BMI≥30 kg/m²的受试者占26%；基线时HCV RNA>800,000 IU/mL的受试者占84%；METAVIR纤维化评分为F0、F1或F2的受试者占69%，METAVIR纤维化评分为F3的受试者占15%，METAVIR纤维化评分为F4（肝硬化）的受试者占15%；感染HCV基因1a型受试者占42%，感染HCV基因1b型受试者占58%；IL28B CC基因型受试者占24%，IL28B
CT基因型受试者占64%，IL28B
TT基因型受试者占12%；总体人群中以及感染HCV基因1a型受试者中基线时有NS3 Q80K多态性的比例分别为13%和31%。既往接受的基于IFN的HCV治疗为PegIFNα-2a/RBV（68%）或PegIFNα-2b/RBV（27%）。

本品和安慰剂组中既往接受干扰素治疗后复发的感染HCV基因1型成年受试者的应答率见表14。接受本品治疗的感染基因1a型受试者中，基线时有NS3 Q80K多态性的受试者的SVR12率低于无Q80K多态性的受试者。

PROMISE研究中，93%（241/260）接受本品治疗的受试者符合总疗程为24周的标准。这些受试者中SVR12率为83%（200/241）。

本品治疗组中，77%（200/259)的受试者第4周时检测不到HCV RNA（RVR），该部分受试者的SVR12率为87%（173/200）。

按性别、年龄、种族、BMI、HCV基因型/亚型、基线HCV RNA载量（分为≤800,000 IU/mL和>800,000 IU/mL）、既往HCV治疗、METAVIR纤维化评分和IL28B基因型进行分析，本品组的SVR12率高于安慰剂组。按METAVIR纤维化评分分类的SVR率见表15。

ASPIRE研究是一项在既往接受PegIFNα及RBV治疗失败（包括既往复发者、既往部分应答者和既往无效应答者）的感染HCV基因1型受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究。

该研究中，66例受试者接受150 mg本品（12周）联用PegIFNα-2a及RBV（48周）治疗，66例受试者接受安慰剂联用PegIFNα-2a及RBV（48周）治疗。这132例受试者的中位年龄为49岁（范围：20-66岁；65岁以上受试者占1%）；男性受试者占66%；白种人受试者占93%，黑人或非裔美国人受试者占3%，亚裔受试者占2%；BMI≥30 kg/m²的受试者占27%；基线时HCV RNA>800,000 IU/mL的受试者占85%；METAVIR纤维化评分为F0、F1或F2的受试者占64%，METAVIR纤维化评分为F3的受试者占18%，METAVIR纤维化评分为F4（肝硬化）的受试者占18%；感染HCV基因1a型受试者占43%，感染HCV基因1b型受试者占57%；IL28B CC基因型受试者占17%，IL28B CT基因型受试者占67%，IL28B TT基因型受试者占16%（可获得信息的受试者共93例）；总体人群中以及感染HCV基因1a型受试者中基线时有NS3 Q80K多态性的比例分别为27%和23%。40%的受试者为既往接受PegIFNα及RBV治疗后复发者，35%的受试者为既往部分应答者，25%的受试者为既往无效应答者。人口统计学和基线特征在12周本品150 mg治疗组和安慰剂治疗组分布均衡。

12周150 mg本品治疗组和安慰剂治疗组中的既往复发者、既往部分应答者和既往无效应答者的应答率见表16。

无论按HCV基因型/亚型、METAVIR纤维化评分，还是IL28B基因型分类，本品治疗组的SVR24率均高于安慰剂联用PegIFNα及RBV治疗组。

HCV/HIV-1合并感染受试者

C212是一项在初治或既往PegINFα及RBV治疗HCV失败（包括既往复发者、部分应答者或无效应答者）的合并HIV-1和HCV基因1型感染受试者中进行的开放性、单臂Ⅲ期研究。不伴有肝硬化的初治受试者或既往复发者先接受12周的每日1次150 mg本品联用PegINFα-2a及RBV治疗，再按照方案定义的RGT标准，接受12周或36周的PegINFα-2a及RBV治疗。既往无应答受试者（部分应答和无效应答）和所有的肝硬化受试者（METAVIR纤维化评分为F4）先接受12周的本品联用PegINFα-2a及RBV治疗，然后再接受36周的PegINFα-2a及RBV治疗。

入组C212研究的106例受试者的中位年龄为48岁（范围：27-67岁；65岁以上受试者占2%）；男性受试者占85%；白种人受试者占82%，黑人或非裔美国人受试者占14%，亚裔受试者占1%，西班牙裔受试者占6%；BMI≥30 kg/m²的受试者占12%；基线时HCV RNA>800,000 IU/mL的受试者占86%；METAVIR纤维化评分为F0、F1或F2的受试者占68%，METAVIR纤维化评分为F3的受试者占19%，METAVIR纤维化评分为F4的受试者占13%；感染HCV基因1a型受试者占82%，感染HCV基因1b型受试者占17%；总体人群中以及感染HCV基因1a型受试者中基线时有Q80K多态性的比例分别为28%和34%；IL28B CC基因型受试者占27%，IL28B CT基因型受试者占56%，IL28B TT基因型受试者占17%；HCV初治受试者占50%（n=53）、既往复发者占14%（n=15）、既往部分应答者占9%（n=10）、既往无效应答者占26%（n=28）。88%（n=93）的受试者接受过高效抗逆转录病毒治疗（HAART），最常使用的抗HIV药物包括核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂（拉替拉韦）。本研究禁止使用HIV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂（利匹韦林除外）。

未接受HAART的受试者的基线HIV-1 RNA水平中位数为4.18 log ₁₀拷贝/mL（范围：1.3-4.9 log ₁₀拷贝/mL），基线CD4+细胞计数中位数为677×10⁶细胞/mL（范围：489-1076×10⁶细胞/mL）。HAART治疗受试者的基线CD4+细胞计数中位数为561×10⁶细胞/mL（范围：275-1407×10⁶细胞/mL）。

初治受试者、既往复发者、既往部分应答者和无效应答者的应答率见表17。

89%（n=54/61）接受本品治疗的不伴有肝硬化的初治受试者和既往复发者符合总疗程为24周的标准。这些受试者中SVR12率为87%。

接受本品治疗的初治受试者、既往复发者、既往部分应答者和既往无效应答者中，第4周时检测不到HCV RNA（RVR）的受试者比例分别为71%（n=37/52）、93%（n=14/15）、80%（n=8/10）和36%（n=10/28）。该部分受试者的SVR12率分别为89%、93%、75%和90%。

按METAVIR纤维化评分分类的SVR率见表18。

本品（150 mg，给药12周）联用PegIFNα和RBV（给药24或48周）。

SVR12：计划EOT后12周持续病毒学应答。

2例受试者发生了HIV病毒学失败，即之前HIV-1 RNA<50拷贝/mL，之后证实≥200拷贝/mL；这些失败发生在本品治疗结束后36周和48周。

感染HCV基因4型成年受试者

RESTORE是一项在初治或既往PegIFNα及RBV治疗失败（包括既往复发者、部分应答者或无效应答者）的感染HCV基因4型受试者中进行的开放性、单臂Ⅲ期研究。初治受试者或既往复发者接受12周每日1次150 mg本品联用PegIFNα-2a及RBV治疗，再按照方案定义的RGT标准接受12或36周PegIFNα-2a及RBV治疗。既往无应答受试者（部分或无效应答）接受12周每日1次150 mg本品联用PegIFNα-2a及RBV治疗，随后接受36周PegIFNα-2a及RBV治疗。

入组RESTORE研究的107例HCV基因4型感染受试者的中位年龄为49岁（范围：27-69岁；65岁以上受试者占5%）；男性受试者占79%；白种人受试者占72%，黑人或非裔美国人受试者占28%，西班牙裔受试者占7%；BMI≥30 kg/m²的受试者占14%；基线HCV RNA水平>800,000 IU/mL的受试者占60%；METAVIR纤维化评分为F0、F1或F2的受试者占57%，METAVIR纤维化评分为F3的受试者占14%，METAVIR纤维化评分为F4的受试者占29%；感染HCV基因4a型的受试者占42%，感染HCV基因4d型的受试者占24%；IL28B CC基因型受试者占8%，IL28B CT基因型受试者占58%，IL28B TT基因型受试者占35%；HCV初治受试者占33%（n=35），既往复发者占21%（n=22），既往部分应答者占9%（n=10），既往无效应答者占37%（n=40）。

初治受试者、既往复发者、既往部分应答者和既往无效应答者的应答率见表19。按METAVIR纤维化评分分类的SVR率见表20。

本品（150 mg，给药12周）联用PegIFNα和RBV（给药24或48周）。

SVR12：计划EOT后12周持续病毒学应答。

【药理毒理】

药理作用

西美瑞韦是一种HCV病毒复制所必须的NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一项生物化学试验中，西美瑞韦能抑制重组1a与1b 型HCV NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性，中位Ki值分别为0.5nM和1.4nM。

毒理研究

遗传毒性：

西美瑞韦Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，西美瑞韦50、500mg/kg剂量下可见着床后丢失率增加，3只雄性大鼠（50mg/kg剂量组2/24只，500mg/kg剂量组1/24只）可见精子无活性，睾丸和附睾小，及与其交配的2/3只雌性大鼠未孕；此时雄性动物的暴露量低于人推荐剂量时的暴露量。

鼠和犬重复给药毒性试验中也可见给药相关的睾丸和附睾毒性，但由于发生率低和缺乏明确的剂量反应关系，尚不明确楚睾丸/附睾的不良发现是偶发的还是药物相关的。

在大鼠和小鼠胚胎–胎仔发育毒性试验中，大鼠西美瑞韦给药剂量高达500 mg/kg，小鼠剂量为150、500、1000 mg/kg。小鼠在暴露量等于或高于人推荐剂量时暴露量的1.9倍时可见着床后丢失率增加，等于或高于1.2倍时可见胎仔体重降低，骨骼变异率升高。小鼠（150 mg/kg）或大鼠（至最高剂量）在暴露量相当于人推荐剂量下暴露量时未见胚胎–胎仔发育毒性。

在大鼠围产期发育毒性试验中，西美瑞韦给药剂量高达1000 mg/kg。在出现母体毒性的剂量下，可见幼仔体重明显降低，体格发育延迟，运动功能降低，此时母体药物暴露量与人推荐剂量下的暴露量相似；子代存活率、行为和生殖能力未见影响。

西美瑞韦可能通过乳汁分泌，浓度约为母体西美瑞韦血药浓度的10%。

致癌性：尚未开展致癌性研究。

其他毒性：

犬经口重复给药2周毒性试验中，在动物暴露量约为人推荐日剂量150 mg下平均AUC的28倍时，2/6只动物出现局限于左心室心内膜下区域的急性心内膜和心肌坏死。经口重复给药6个月和9个月的毒性试验中，在暴露量分别为人推荐日剂量150 mg下平均AUC的11倍和4倍时未见心脏毒性。

若本品与PegIFNα和RBV联用，参见PegIFNα和RBV的动物毒理学信息。

【药代动力学】

已在健康成年受试者和感染HCV成年受试者中评估了西美瑞韦的药代动力学（PK）特性。在75-200 mg剂量范围内，每日1次重复给药后，血浆C_max和药时曲线下面积（AUC）的增幅大于剂量增幅比例，在多次给药后出现药物蓄积。每日1次连续给药后第7天达到稳态。西美瑞韦在感染HCV受试者中的血浆暴露量（AUC）约高于未感染HCV受试者的2-3倍。在与PegIFNα及利巴韦林联用时，西美瑞韦的血浆C_max和AUC与西美瑞韦单独给药时相似。在HCV感染受试者中进行的与PegIFNα及RBV联用的Ⅲ期试验中，稳态下谷浓度的几何均值为1009ng/mL（几何变异系数[gCV] =162%），稳态AUC₂₄的几何均值为39140ng·h/mL（
gCV=98%）。