阿舒瑞韦软胶囊说明书

阿舒瑞韦软胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：阿舒瑞韦软胶囊

商品名称：速维普^TM（SUNVEPRA^TM）

英文名称：Asunaprevir Soft Capsules

汉语拼音：Ashuruiwei Ruanjiaonang

【成份】

本品活性成份为阿舒瑞韦

化学名称：

叔丁基{（2S）-1-[（2S，4R）-4-（{7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基}氧基）-2-（{（1R，2S）-1-[（环丙烷磺酰基）氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}氨基甲酰基）吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸酯

化学结构式：

分子式：C₃₅H_46ClN5O9S

分子量：748.29

【性状】

本品为白色至微黄色椭圆形不透明软胶囊，第一行印有“BMS”黑色字样，第二行印有“711”黑色字样，内容物为澄明溶液。

【适应症】

阿舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联合，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。

【规格】

100mg

【用法用量】

推荐剂量

口服给药，餐前或餐后服药均可。

推荐剂量是100mg，每日两次，对于基因1b型慢性丙型肝炎的治疗，阿舒瑞韦软胶囊应与盐酸达拉他韦片联合给药24周。盐酸达拉他韦片的推荐剂量参考其说明书。

剂量调整和暂停给药

不建议调整阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药，则阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片均不应单独给药。如果考虑重新开始治疗，则应该仔细评估风险与受益（见【注意事项】）。对于阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗方案，两种药物必须同时重新开始给药。

停止给药

治疗期间应该监测丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）水平。治疗期间不完全病毒学应答的患者不太可能获得持续病毒学应答（SVR），并且可能出现耐药相关置换。一旦出现证实的病毒学突破（HCV RNA较最低点升高大于1 log₁₀ IU/mL），建议患者停止治疗（见【注意事项】）。

漏服药

对于漏服一次阿舒瑞韦软胶囊的情况，应该指导患者，如果在计划给药时间的8小时之内，应尽快补服；如果超过8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。

肾损害

对于重度肾损害[肌酐清除率（CrCl）<30 mL/min]且未接受血液透析的患者，阿舒瑞韦软胶囊的推荐剂量为100mg，每日一次。大多数肾损害患者不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量，包括接受血液透析或有轻度或中度肾损害（CrCl ≥30 mL/min）的患者（见【药代动力学】）。

肝损害

阿舒瑞韦软胶囊禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B或C，评分7分或以上）以及失代偿性肝病患者。轻度肝损害/代偿期肝硬化患者（Child-Pugh A，评分5-6）不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量（见【禁忌】和【药代动力学】）。

【不良反应】

临床研究经验

中国的临床研究

HALLMARK ASIA（AI447036）研究在159名基因1b型慢性丙型肝炎亚洲患者中评价了阿舒瑞韦软胶囊100 mg每日两次联合盐酸达拉他韦片方案，其中127名来自中国大陆。该研究中使用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周，其安全性与全球研究中观察到的结果相一致。最常见的不良反应（≥5%）见表1。有1例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者为5例（3.1%），2例（1.3%）受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。

^a 发生率分类为非常常见(≥1/10)以及常见(≥1/100到 <1/10)。

^b HALLMARK ASIA（AI447036）研究中，应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的159名患者中与研究药物可能相关（研究者判断）且发生率至少为5%的事件。

全球的临床研究

在五项全球2/3期研究(见【临床试验】表7)的1059名慢性丙型肝炎患者中，评价了阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片的安全性。研究中治疗疗程为24周。最常见的不良反应（发生率≥10%）包括头痛（14%）和疲劳（12%）。多数不良反应的严重程度为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件。3%的患者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。HALLMARK DUAL（AI447028）中，初治患者在最初的12周治疗期间，安慰剂组与阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗患者中报告的不良反应列于表2。

表2：
阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的全球临床试验中报告的不良反应

1. 发生率分类为非常常见(≥1/10)以及常见(≥1/100到 <1/10)。
   
2. 汇总数据来自于HALLMARK DUAL（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究。
   
3. HALLMARK DUAL（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究汇总数据中与研究药物可能相关（研究者判断）且发生率至少为5%的事件。根据严重性与给药方案的潜在因果关系评估，也列出了一些临床研究中发生率小于5%的其他不良反应。
   

潜在的肝毒性

含阿舒瑞韦软胶囊方案的2期和3期临床研究中观察到ALT和AST升高（见表3）。某些情况下，ALT/AST升高伴有肝功能障碍，伴或不伴发热或嗜酸性粒细胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损伤（见【注意事项】）。

上市后经验

在阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片上市后临床使用中有以下事件报告。由于为自发报告，人群数量未知，因此无法评估发生率。

皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。

实验室检查结果

中国的临床研究

HALLMARK ASIA（AI447036）中阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表3。

^a 13 (8.2%)名受试者发生治疗期间3/4级血小板降低。但这些受试者中，基线时均有2级血小板降低。上述患者中无人出现伴发性临床症状且无人因血小板减少症终止研究治疗。本研究中观察到的血小板计数变化被视为不具有临床相关性，但与入组受试者的基线特征具有相关性。

全球的临床研究

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表4。

1. HALLMARK DUAL

（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究的汇总数据。（见【临床试验】）

【禁忌】

本品与盐酸达拉他韦片联合使用时，盐酸达拉他韦片的禁忌也同样适用于本品（见盐酸达拉他韦片说明书）。

• 本品禁用于既往对阿舒瑞韦或本品中任何成份过敏的患者。
  
• 本品禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B或C，评分7或以上），及失代偿期肝病患者（见【药代动力学】）。
  
• 本品禁止合用以下药物：
  
  • 硫利达嗪，其清除高度依赖于细胞色素P450酶2D6（CYP2D6），血浆浓度升高与严重室性心律失常和猝死有关。
    
  • 强效或中效诱导细胞色素P450酶3A（CYP3A）的药物，可能导致本品暴露量降低和疗效缺失。
    
  • 强效或中效抑制CYP3A的药物，可能导致本品暴露量增加和毒性增加。
    
  • 强效抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1的药物，可能导致本品肝脏浓度降低和疗效缺失。
    

禁忌药物包括但不限于表5中所列出的药物（见【药物相互作用】）。

表5:
禁止与阿舒瑞韦软胶囊合用的药物

^a本表不是所有强效或中效CYP3A诱导剂/抑制剂或OATP 1B1强效抑制剂的完整列表。

【注意事项】

一般注意事项

阿舒瑞韦软胶囊不得作为单药治疗（见【适应症】和【用法用量】）。当阿舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联用时，盐酸达拉他韦片的警告和注意事项同样适用。

潜在的肝毒性

应用含阿舒瑞韦软胶囊方案治疗的患者，最初12周，应该至少每2周监测一次肝酶，之后每4周一次，直至治疗完成。出现任何ALT和AST水平升高的趋势都需要更频繁地监测。如果治疗中ALT水平升高≥10倍ULN，则应该立即终止治疗且不再使用。

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的全球临床研究中，ALT和AST升高达至少5倍ULN的发生率分别为4%和3%，胆红素升高达至少2.6倍ULN的发生率为<1%（见【不良反应】）。针对亚洲人群（中国大陆、韩国和台湾地区）进行的HALLMARK ASIA（AI447036）研究中，仅有1.3%的受试者ALT高于5倍ULN，所有这些受试者的肝酶升高均为可逆的。一名受试者由于转氨酶升高而停药，但仍然获得了SVR。在日本进行的阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的临床研究中，ALT/AST升高的发生率高于应用本给药方案的全球临床研究或中国研究。日本进行的HALLMARK NIPPON（AI447026）和AI447031研究中，分别有7%和12.6%的患者ALT高于5倍ULN，而全球临床研究HALLMARK DUAL（AI447028）中，2%的患者ALT高于5倍ULN。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的临床研究中，发生ALT/AST升高的中位时间为治疗开始后13周（范围：4-24周），多数情况下，继续用药治疗，升高情况可恢复至正常范围。终止治疗的患者中，这些肝酶升高也是可逆的。19名接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗但因转氨酶升高而终止研究治疗的患者中，有16名患者获得了SVR。

乙型肝炎病毒再激活的潜在风险

在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行HBV筛查。HBV/HCV 合并感染的患者存在HBV再激活的风险，因此应按照当前临床指南要求进行监测和治疗。

药物相互作用

因潜在的威胁生命的不良事件、明显的药物相互作用或病毒学活性缺失，而禁止与阿舒瑞韦软胶囊合用的药物见【禁忌】。确定的和其他潜在的重要药物存在相互作用见【药物相互作用】。盐酸达拉他韦片的药物相互作用信息参考其说明书。应遵循最保守的建议。

阿舒瑞韦软胶囊的再次治疗

尚未对阿舒瑞韦软胶囊在既往应用过包括阿舒瑞韦软胶囊或其他HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案失败的患者中进行过研究。

肝硬化

在1300多名来自五项阿舒瑞韦软胶囊联合治疗的临床研究的患者中，322名患者有代偿期肝硬化（Child-Pugh A）。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异（见【禁忌】和【药代动力学】）。

器官移植患者

在肝脏移植前、移植期间或移植术后的患者或其他器官移植的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性。

HCV/HIV（人体免疫缺陷病毒）合并感染

在合并感染HIV的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性。

HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染

在合并感染HBV的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性(见【注意事项】，乙肝病毒再激活的潜在风险)。

对驾驶和使用机器能力的影响

尚未研究阿舒瑞韦软胶囊对驾驶和使用机器能力的影响。

若内包装开封或破损，请勿使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚没有妊娠女性应用阿舒瑞韦软胶囊的数据。动物研究未显示阿舒瑞韦存在有害的生殖毒性（见下文阿舒瑞韦的动物研究数据）。在妊娠期间或未进行避孕的育龄妇女中不应该给予阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片（见盐酸达拉他韦片说明书）。对于使用口服避孕药患者，推荐应用高剂量的口服避孕药（包含至少30 µg炔雌醇联合醋酸炔诺酮/炔诺酮）（见【药物相互作用】）。

器官形成期间对妊娠大鼠或家兔给药显示，母体的阿舒瑞韦剂量达曲线下面积（AUC）值为人体推荐剂量（RHD）的472倍（小鼠）和1.2倍（兔）时，没有观察到阿舒瑞韦具有选择性发育毒性。一项大鼠产前和产后发育的研究显示，当剂量达125 mg/kg/天，AUC值为76倍人体推荐剂量时未观察到发育毒性。在所评价的最高剂量水平（400 mg/kg/天）观察到了母体和发育毒性。发育毒性表现包括存活率降低、持续到成年期的体重减轻，伴摄食量减少。这一剂量水平对应的AUC值为人体推荐剂量的193倍。

哺乳

尚不清楚阿舒瑞韦是否分泌到人类的乳汁中。动物药代动力学的数据显示阿舒瑞韦/代谢物分泌至乳汁中。应指导正在使用阿舒瑞韦软胶囊的母亲不应哺乳。并参考方案中其他药品的处方信息。

【儿童用药】

在儿童患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。

【老年用药】

在65岁及以上的患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。老年患者不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量。

【药物相互作用】

其它药物对阿舒瑞韦软胶囊的可能影响

阿舒瑞韦软胶囊对其它药物的可能影响

阿舒瑞韦是一种中效CYP2D6抑制剂（见【禁忌】）、一种OATP 1B1/1B3-以及P-gp-介导转运的抑制剂、一种弱效CYP3A诱导剂。阿舒瑞韦软胶囊与这些酶或转运蛋白的底物合用时应谨慎，应对治疗效应和不良反应进行密切监测。在体外，阿舒瑞韦不抑制（IC₅₀>40 µM)）CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19。在体外，阿舒瑞韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运蛋白（OAT）1和3、有机阳离子转运蛋白（OCT）1的抑制剂，但预期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。

药物相互作用信息的列表总结

方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的建议。

表6提供了阿舒瑞韦软胶囊的药物相互作用研究信息，包括确定的或潜在的显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“↑”，临床相关的下降表示为“↓”，无临床相关改变表示为“↔”。并展示了已获得的AUC、C_max和C_min的几何均值比，在括号中列出90%置信区间（CI）。除非另有说明，表6中所列的研究是在健康成人受试者中进行的。

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

表6：    阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

阿舒瑞韦与下列药物合用预期不存在具有临床意义的相互作用：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI，例如替诺福韦，拉米夫定）、利匹韦林、雷特格韦、dolutegravir、恩夫韦地、马拉韦罗、阿奇霉素、华法林、5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂（例如西地那非）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（例如依那普利）、胺碘酮、丙吡胺、奎尼丁、法莫替丁或抗酸剂。

【药物过量】

阿舒瑞韦软胶囊用药过量的临床经验有限。1期临床研究中，健康受试者给药剂量达300 mg每日两次（明胶胶囊）持续10天，没有观察到非预期的不良事件。临床研究中阿舒瑞韦的剂量高于推荐剂量时伴有肝酶升高。

没有已知的阿舒瑞韦软胶囊药物过量解毒剂。阿舒瑞韦软胶囊过量的治疗应当包括一般的支持性措施（包括生命体征监测）和患者临床状况观察。由于阿舒瑞韦与蛋白高度结合（>99%）且分子量高于700，因此透析不太可能显著地减少药物血浆浓度。

【临床试验】

在四项3期研究（见表7）中评价了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗基因1b型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。临床研究期间采用COBAS TaqMan HCV检测方法（2.0版本）（使用高灵敏方法）检测了HCV RNA值。这一方法的最低检测下限（LLOQ）为25 IU/mL，HALLMARK NIPPON 研究除外（其LLOQ 是15 IU/mL）。SVR（病毒学治愈）定义为停药后12周或24周时HCV RNA低于LLOQ。除HALLMARK ASIA（AI447036）和HALLMARK NIPPON（AI447026）研究采用SVR24作为主要研究终点外，其他研究的主要终点均为SVR12。在SVR24和SVR12之间具有高度的一致性（98-100%）。治疗中病毒学失败包括出现病毒学突破（证实HCV RNA较最低点升高 >1 log₁₀ IU/mL或证实治疗中后出现HCV RNA ³LLOQ）的患者、治疗结束时可检测到HCV RNA或HCV RNA数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服用了非研究性抗HCV药物未进行HCV RNA检测而被计入无应答者的患者。复发定义为在治疗结束时HCV RNA不可测的患者中在访视期间证实HCV RNA³LLOQ。复发率的计算是以治疗结束时HCV RNA不可测的患者数为分母。使用成人和儿童不良事件严重程度分级的AIDS（DAIDS）表（1.0版）对实验室检查结果进行分级。

表7:     阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片用于慢性丙型肝炎受试者临床研究

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片用于基因1b型慢性丙型肝炎患者

中国的临床研究

HALLMARK ASIA（AI447036研究）是一项开放研究，在干扰素a治疗（加或不加利巴韦林）不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎受试者中评价阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片（DUAL）持续治疗24周的情况。

这项开放性研究共治疗了159名对干扰素a治疗不耐受/不适合的基因1b型慢性丙型肝炎受试者：其中127（80%）名来自中国大陆、15（9%）名来自台湾地区、17（11%）名来自韩国。治疗受试者中位年龄为56.0岁，35%为男性受试者。32.7%的受试者基线时有肝硬化。

在所有三地受试者中均观察到了高SVR率（中国大陆为91%，韩国为94%，台湾地区为87%），总体SVR24率为91%（145/159）。根据基线人口统计学或疾病特征（包括性别、年龄、BMI、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林治疗不适合/不耐受、IL28B基因型和肝硬化状态）的各亚组中，具有相似的SVR24率，且在肝硬化和非肝硬化受试者中均观察到了高应答率（90% vs 92%）。病毒学失败少见，12名受试者（8%）出现了治疗失败、2名受试者（1%）治疗结束时检测不到HCV RNA之后出现病毒复发。表8按国家/地区总结了HALLMARK ASIA（AI447036）研究中的SVR率情况和没有获得SVR的患者结局。65岁及以上的受试者中，91%（119/131）获得了SVR，70岁及以上的受试者中，100%（7/7）获得了SVR。该表中根据基线NS5A耐药相关多态性的情况总结了SVR率。这些多态性的流行病学信息见【药理毒理】。

全球的临床研究：

HALLMARK DUAL（AI447028研究）是一项全球研究，纳入了基因1b型慢性丙型肝炎和代偿性肝病患者，这些患者是初治、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林无应答或部分应答者，或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者。初治队列中患者以2︰1随机接受阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片60mg每日一次持续治疗24周，或是接受安慰剂12周（安慰剂患者后续加入另一项研究且接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周）。无应答或部分应答者以及不耐受/不适合队列患者，接受阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片60mg每日一次治疗24周。患者停止治疗后随访24周。

HALLMARK DUAL（AI447028）的有效性分析纳入了745名患者，其中643名患者接受了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片。这643名患者的中位年龄为57岁（范围：20-79）；48%是男性；70%是白人，24%是亚洲人（主要来自台湾地区和韩国），5%是黑人。基线HCV RNA平均水平是6.4 log₁₀ IU/mL；32%患者有肝硬化（Child-Pugh A），29%为 IL28B CC基因型。102名安慰剂治疗患者的基线特征与阿舒瑞韦软胶囊合用盐酸达拉他韦片治疗的患者基线特征相似。

HALLMARK DUAL（AI447028）中的SVR12（主要终点）结果和未获得SVR患者结局，按患者人群列于表9中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。

表9：     HALLMARK DUAL（AI447028）中基因1b型丙型肝炎感染患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗结局

1. 分析中包括具有可用基线 NS5A序列数据的患者。
   

既往治疗失败患者中，84名既往部分应答患者和119名既往无应答患者的SVR率（82%）相同。病毒学应答起效快（95%患者第4周时HCV RNA <LLOQ）。不同的治疗人群中，不同种族、性别、年龄、IL28B等位基因、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。所有按基线病毒载量分类的人群中获得了一致性的高SVR率。65岁及以上的患者中88%（117/133）获得了SVR，75岁及以上的患者中100%（10/10）获得了SVR。

HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中治疗的222名患者，中位年龄63岁（范围：24-75岁）；35%是男性。基线HCV RNA平均水平是7 log₁₀ IU/mL，10%有代偿期肝硬化（Child-Pugh A）。应答不佳者队列的87名患者中，36名是既往部分应答者，48名是既往无应答者。干扰素不耐受/不适合队列的135名患者中，35名为不耐受，100名为不适合。应答不佳者队列中的大多数患者为非IL28B CC基因型，而不耐受/不适合队列中的大多数患者是IL28B CC基因型。

HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中的SVR结果和未获得SVR患者的结局按患者人群列于表10中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。

表10：    HALLMARK NIPPON（AI447026）中基因1b型慢性丙型肝炎患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗结局

1. 分析包括具有可用基线 NS5A序列数据的患者。
   

既往应答不佳者队列中，78%的既往部分应答者、81%的既往无应答者获得了SVR。不耐受/不适合队列中，94%的不耐受患者、86%的不适合患者获得了SVR。病毒学应答起效快（96%患者第4周时HCV RNA <LLOQ）。既往应答不佳者和干扰素不耐受/不适合人群中，不同性别、年龄、基线HCV RNA水平、IL28B 等位基因状态、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。65岁或以上年龄的患者中91%（81/89）获得SVR，75岁或以上年龄的患者中100%（4/4）获得SVR。

AI447031研究是一项在日本人中进行的3期开放对照研究，基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染初治患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗，或者应用Telaprevir+聚乙二醇干扰素a-2b/利巴韦林联合持续治疗24周。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片组和Telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林组的SVR12率分别为89 % (106/119) 和 62% (69/111)。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的SVR率受基线NS5A基因多态性存在的影响 （见表11）。

同样在这项研究中，以前接受含干扰素方案治疗复发的慢性丙型肝炎患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片持续治疗24周。复发者的SVR12率为 96% (21/22)。

基因1a型慢性丙型肝炎

一项阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片24周治疗基因1型慢性丙型肝炎患者（对聚乙二醇干扰素α+利巴韦林既往无应答）的研究中，9名基因1a型慢性丙型肝炎患者中的2名患者（22%）在治疗后第24周未检测到HCV RNA。

长期随访

在评估阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗后长达3年的应答持久性方面，正在进行中的随访研究数据有限。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗获得SVR12的224名患者中（获得SVR12之后随访中位持续时间约为8.5个月），1（<1%）名出现复发。

【药理毒理】

作用机制

阿舒瑞韦是一种HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶复合体抑制剂，NS3/4A酶复合体负责产生HCV多聚蛋白，形成病毒复制所需的成熟病毒蛋白。生化分析中，阿舒瑞韦对NS3/4A蛋白酶复合体（基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV）的抑制能力最强，IC₅₀ [半数抑制浓度]值分别为0.7至1.8 nM、0.3 nM、1.6 nM、1.7 nM和0.9 nM。观察到对基因2型（2a IC₅₀值 = 15 nM；2bIC₅₀值= 78 nM）和基因3型（3a IC₅₀ 值 = 320 nM）的抑制能力降低。

抗病毒活性

采用基于HCV复制子系统的两药联合或三药联合研究显示，阿舒瑞韦联合聚乙二醇干扰素α、盐酸达拉他韦、靶向任一NS5B拇指-1或手掌域的HCV NS5B活性位点或变构抑制剂、利巴韦林时，具有叠加和/或协同作用。

在一项120名健康受试者的随机、双盲、阳性对照、安慰剂对照、平行组、嵌套交叉研究中评价了阿舒瑞韦对QTc间期的影响。阳性给药第3天和第10天，评价了阿舒瑞韦300 mg每日两次（超治疗剂量水平）与安慰剂相比对QTc（采用Fridericia校正）的影响。未观察到阿舒瑞韦对安慰剂校正的QTc的改变具有统计学显著性意义的影响，未观察到血浆浓度与QTc改变之间的明显关系。

耐药性

细胞培养

细胞培养中筛选出了对阿舒瑞韦敏感性降低的基因1a和基因1b型HCV复制子，表现为阿舒瑞韦基因型耐药和表型耐药。将治疗后出现的NS3蛋白酶序列氨基酸置换引入至各自复制子主体以评价对阿舒瑞韦的耐药性。基因1a型HCV阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸R155K、D168G和I170T。包含这些氨基酸置换的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用（对阿舒瑞韦的敏感性下降5-21倍）。

HCV基因1b型阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸D168A/G/H/V/Y。包含这些变异的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用（对阿舒瑞韦的敏感性降低16-280倍）。

交叉耐药性

阿舒瑞韦与其他NS3/4A蛋白酶抑制剂之间可能具有交叉耐药性。临床研究中，最常观察到的阿舒瑞韦耐药性相关变异位于NS3上的R155和D168位点。含有阿舒瑞韦耐药变异的HCV复制子对干扰素α和利巴韦林，以及其他作用机制不同的直接抗病毒药物（例如HCV NS5B聚合酶抑制剂）仍保持完全的敏感性。

临床研究

基线HCV多态性对治疗应答的影响

对有可用NS5A序列数据的初治和经治基因1b型慢性丙型肝炎患者2/3期全球临床研究（n=1045）的汇总分析显示，8名（<1%）患者基线时病毒检测出NS3-D168E。治疗失败且有NS3序列数据的患者中3%（4/152）基线时存在该多态性。

基线病毒在L31(F、I、M或V)或Y93(H)位点检测出HCV NS5A多态性的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者中阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的疗效降低。参加2/3期全球临床研究有可用NS5A序列数据的992名初治和经治基因1b型慢性丙型肝炎患者中，NS5A基因多态性的发生率为14%（142/992）。存在L31F/I/M/V或Y93H变异的患者总体SVR率为42%（59/142），而未观察到L31F/I/M/V或Y93H多态性的患者总体SVR率为93%（792/850）（见【临床试验】）。

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片：3期临床研究HALLMARK ASIA（AI447036）的159名有NS5A序列数据且对干扰素α不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型感染患者中，基线L31F/I/M/V或Y93H位点NS5A多态性的发生率为12%（19/159）；<1%（1/159名）的患者有含L31M、无Y93H的病毒，以及11%（18/159）的患者有含Y93H而无L31M的病毒。13名病毒学失败的有基线NS5A序列数据的受试者，8%(1/13)有单独L31M、77%（10/13）有单独Y93H。

在基线检测到病毒L31（M）或Y93（H）位点处NS5A多态性的患者中，阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片的疗效降低：有病毒L31M或Y93H多态性的患者SVR率为42%（8/19），而未观察到L31M或Y93H多态性的患者中总体SVR率为99%（137/139），见【临床试验】。

未获得SVR的患者中治疗后出现的耐药相关变异

盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊

3期临床研究HALLMARK ASIA（AI447036）中，干扰素α治疗不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的分析显示，所有出现病毒学失败并有耐药数据的患者（100%，13/13）在病毒NS5A氨基酸位点L31和/或Y93和NS3氨基酸位点D168处有治疗中置换。

*1例患者因发生严重不良事件（Adams-Stokes 综合征、心律不齐和冠状动脉疾病）于第25天死亡。该患者被视为非病毒学失败，并且未将其纳入耐药性分析。

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者汇总分析[来自AI447011、AI447017、AI447031、HALLMARK NIPPON（AI447026）、HALLMARK DUAL （AI447028）研究]显示，在95%（131/138）的病毒学失败且有可用耐药数据患者中检测到NS5A氨基酸置换（见表13）。这些患者中的大多数（89%，123/138）都有治疗中出现的NS3 D168位点的氨基酸置换。135名有可用NS3和NS5A耐药数据的治疗失败患者中，80%（108）的患者有NS3 D168位点和NS5A L31+Y93H位点联合置换。

表13    阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的2期和3期临床研究中未获得SVR12的患者汇总数据中治疗后出现的NS3氨基酸置换：

1. X可能包含NS3 D168 置换 A、E、F、H、N、T、V或Y。
   

耐药相关置换的持久性

对2/3期全球临床研究中接受含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案后治疗失败的患者进行了长期监测，观察治疗后出现的NS3耐药相关变异的持久性。应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗，出现NS3耐药相关变异的基因1b型患者中，监测至停药后24周的46名患者中仅有26名可持续检出变异，监测至停药后36周或以上的9名患者中有1名可持续检出变异。

检测不到耐药相关变异并不能肯定耐药病毒株不存在。治疗后出现的阿舒瑞韦耐药相关变异病毒株的长期临床影响尚不清楚。

致癌性、致突变、生育力损伤

小鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC 值的350倍或大鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的54倍时，阿舒瑞韦均不具有致癌性。体外致突变（Ames）检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测，或大鼠体内口服微核研究中，均未观察到可致突变或致染色体断裂的证据。

动物毒理学

幼年大鼠给药阿舒瑞韦持续10周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。400 mg/kg/天（最高检测剂量）时的腹胀和体重、摄食量改变被视为不良效应。幼年大鼠未观察到不良效应水平（NOAEL）的AUC为人体推荐剂量AUC的98倍。

【药代动力学】

在健康成人受试者和慢性丙型肝炎病毒感染受试者中评价了阿舒瑞韦的药代动力学特征。慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中，阿舒瑞韦100 mg每日两次联合盐酸达拉他韦多次给药后，阿舒瑞韦的稳态几何平均（CV%）C_max
为642 (64.2) ng/mL，AUC_0-12h为1910 (76.3) ng•h/mL，C_min为45 (83.3) ng/mL。

吸收和生物利用度

慢性丙型肝炎病毒感染受试者中，阿舒瑞韦于1到4小时之间达到血浆峰浓度。阿舒瑞韦的C_max、AUC和C_min约以剂量比例的方式增加。健康受试者每日两次给药，7天后达到稳态。采用人Caco-2细胞进行的体外研究表明，阿舒瑞韦是一种P-gp底物。阿舒瑞韦软胶囊的绝对口服生物利用度为9.3%。

食物对口服吸收的影响

健康受试者进食高脂肪餐（约1000 kcal，约50%来自脂肪）时给药阿舒瑞韦100 mg软胶囊，其吸收率增加（相对于禁食条件），但对阿舒瑞韦的整体生物利用度没有具有临床意义的影响，其C_max和AUC分别增加34%和20%。伴随食物给药阿舒瑞韦的T_max为给药后1.5小时，而空腹给药为2.5小时。

分布

在研究的剂量范围之内（200-600 mg每日两次），慢性丙型肝炎病毒感染受试者中阿舒瑞韦的蛋白结合率大于99%，且不具有剂量依赖性。

采用HEK-293细胞进行的体外研究表明，阿舒瑞韦是一种肝摄取转运蛋白OATP 1B1和2B1底物。受试者口服给药阿舒瑞韦软胶囊100 mg，随后静脉注射¹⁴C-阿舒瑞韦 100 μg，估算的稳态时分布容积为194 L。

代谢

体外研究证明，阿舒瑞韦主要经CYP3A介导进行氧化代谢。

消除

肾损害

肝损害

与没有肝损害的受试者相比，在轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-Pugh B）和重度（Child-Pugh C）肝损害的非慢性丙型肝炎病毒感染受试者中评价了阿舒瑞韦的药代动力学特征。受试者接受阿舒瑞韦200 mg（未上市硬胶囊）每日两次连续7天。轻度肝损害对阿舒瑞韦的药代动力学有轻微影响。与没有肝损害的受试者相比较，中度肝损害受试者（分别为5.0、9.8和32.9倍）或重度肝损害受试者（分别为22.9、32.1和76.5倍）阿舒瑞韦的稳态暴露量（C_max、AUC_TAU和C_min）明显升高。尚未确定适合中度或重度肝损害患者的阿舒瑞韦剂量（见【用法用量】和【禁忌】）。

老年人

儿童和青少年

在儿童患者中尚未评价阿舒瑞韦软胶囊的药代动力学（见【儿童用药】）。

性别

种族

阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，种族是对阿舒瑞韦CL/F具有显著统计学意义的协变量，日本人和非日本的亚洲人受试者与白人受试者相比有更高的阿舒瑞韦暴露量。然而，种族对阿舒瑞韦的药代动力学无临床意义的影响。

【贮藏】

25°C以下避光保存于原包装中

【包装】

铝塑泡罩包装，盒装，14粒/盒，28粒/盒

【有效期】

24个月

【执行标准】

待定

【批准文号】

待定

【生产企业】

生产厂：Catalent Pharma Solutions LLC

2725 Scherer Drive St Petersburg FL 33716-1016 USA UNITED STATES （美国）

包装厂：AndersonBrecon Incorporated

4545 Assembly Drive Rockford, 61109, USA UNITED STATES （美国）

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