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恩曲他滨丙酚替诺福韦片（II）说明书
请仔细阅读说明书并在医生指导下使用
【药品名称】
通用名称： 恩曲他滨丙酚替诺福韦片（II）
商品名称： Descovy® 达可挥®
英文名称： Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets (II)
汉语拼音： Enqutabin Bingfentinuofuwei Pian (II)
【成份】
本品为复方制剂，每片含恩曲他滨200mg，丙酚替诺福韦25mg。
【性状】
本品为蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
适用于与其他抗反转录病毒药物联用，治疗成年和青少年（年龄12岁及以上且体重至少为35kg）的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染（参见【用法用量】和【药理毒理】）。
【规格】
每片含200mg恩曲他滨，25mg丙酚替诺福韦。
【用法用量】
应由HIV疾病管理经验丰富的医生发起治疗。
剂量
成人和12岁及以上且体重至少35kg的青少年患者
应按照表1所示给予恩曲他滨丙酚替诺福韦。
表1：根据HIV治疗方案中的第3种药物确定的恩曲他滨丙酚替诺福韦剂量
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恩曲他滨丙酚替诺福韦剂量 |
HIV治疗方案中的第3种药物（参见【药物相互作用】） |
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恩曲他滨丙酚替诺福韦200/10mg每日一次 |
阿扎那韦联合利托那韦或考比司他 达芦那韦联合利托那韦或考比司他1 洛匹那韦联合利托那韦 |
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恩曲他滨丙酚替诺福韦 |
多替拉韦、依非韦伦、马拉韦罗、奈韦拉平、利匹韦林、拉替拉韦 |
1 在初治的受试者中对恩曲他滨丙酚替诺福韦200/10mg联合达芦那韦800mg和考比司他150mg作为固定剂量复方片剂给药进行了研究，参见【药理毒理】。
如果患者在通常服药时间后18小时内漏服一剂恩曲他滨丙酚替诺福韦，则应尽快服用恩曲他滨丙酚替诺福韦，并继续按常规给药计划用药。如果患者漏服一剂恩曲他滨丙酚替诺福韦的时间超过18小时，则不应服用漏服的剂量，继续按常规给药计划用药即可。
如果患者服用恩曲他滨丙酚替诺福韦后1小时内呕吐，则应再服用一片片剂。
老年人
对于老年患者，无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见【药理毒理】以及【药代动力学】）。
肾功能损害
对于肌酐清除率（CrCl）估计值 ≥ 30mL/min的成人或青少年（年龄至少为12岁，体重至少为35kg），无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量。
对于CrCl估计值 < 30mL/min的患者，由于该人群中无恩曲他滨丙酚替诺福韦的用药数据，因此不应开始恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗（参见【药理毒理】以及【药代动力学】）。
对于治疗期间CrCl估计值下降至低于30mL/min的患者，应停用恩曲他滨丙酚替诺福韦（参见【药理毒理】以及【药代动力学】）。
肝功能损害
轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量。由于还没有在重度肝功能损害（Child Pugh C 级）患者中进行研究，因此不推荐重度肝功能损害患者使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。
儿科人群
尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在12岁以下或体重 < 35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
给药方法
恩曲他滨丙酚替诺福韦每日一次口服给药，随食物或单独服用均可（参见【药代动力学】）。不应咀嚼、碾碎或掰开薄膜衣片。
【不良反应】
安全性特征总结
基于所有2期和3期研究（3112名HIV-1感染患者接受含恩曲他滨丙酚替诺福韦的药品治疗）的安全性数据评估不良反应。在临床研究中，866名初治的成人患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗，该复方制剂含艾维雷韦150mg/考比司他150mg/恩曲他滨200mg/丙酚替诺福韦（以富马酸盐计）10mg（E/C/F/TAF），144周治疗期间最常报告的不良反应是腹泻（7%）、恶心（11%）和头痛（6%）。
不良反应总结表
表2按照系统器官分类和发生频率列出了不良反应。频率定义如下：非常常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100至 < 1/10）、不常见（≥ 1/1,000至 < 1/100）。
表2：不良反应列表1
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频率 |
不良反应 |
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血液及淋巴系统疾病 |
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不常见： |
贫血2 |
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精神疾病 |
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常见： |
异常梦魇 |
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神经系统疾病 |
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常见： |
头痛、头晕 |
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胃肠道疾病 |
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非常常见： |
恶心 |
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常见： |
腹泻、呕吐、腹痛、肠胃胀气 |
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不常见： |
消化不良 |
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皮肤及皮下组织疾病 |
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常见： |
皮疹 |
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不常见： |
血管性水肿2，3、瘙痒 |
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肌肉骨骼和结缔组织疾病 |
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不常见： |
关节痛 |
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全身性疾病和用药部位状况 |
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常见： |
疲劳 |
1 除血管性水肿和贫血（参见注释2和3）之外，所有不良反应均来自含恩曲他滨丙酚替诺福韦药物的临床研究。频率来源于3期E/C/F/TAF临床研究，其中866名初治的成人患者接受144周治疗（GS-US-292-0104和GS-US-292-0111）。
2 在含恩曲他滨丙酚替诺福韦药物的临床研究中未观察到此不良反应，但在与其他抗反转录病毒药物合用的恩曲他滨临床研究或上市后经验中确定了此不良反应。
3 在恩曲他滨的上市后监督中确定了此不良反应，但在恩曲他滨成人随机对照临床研究或儿科HIV临床研究中未观察到此不良反应。基于这些临床研究中暴露于恩曲他滨的患者总数（n = 1,563），通过统计计算估计了”不常见”这一频率类别。
特定不良反应的说明
免疫重建炎性综合征
存在重度免疫缺陷的HIV感染患者在CART治疗开始时，可能会对原本不会引起症状的或残余的机会致病菌发生炎症性反应。此外，还报告了自身免疫疾病（如格雷夫斯病）；然而，报告的发病时间更多样化，这些事件可能会在治疗开始后数月内发生（参见【注意事项】）。
骨坏死
已报告了骨坏死病例，尤其是存在公认风险因素、患晚期HIV疾病或长期暴露于CART的患者。此事件的频率不详（参见【注意事项】）。
血脂实验室检查的变化
在针对初治者开展的研究中，在含富马酸丙酚替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的治疗组中，均在第144周时观察到空腹血脂参数总胆固醇、直接低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇及甘油三酯较基线时升高。第144周时，与艾维雷韦150mg/考比司他150mg/恩曲他滨200mg/替诺福韦二吡呋酯（以富马酸盐计）245mg（E/C/F/TDF）组相比，E/C/F/TAF组中这些参数相对于基线的中位增幅较大（对于空腹总胆固醇、直接LDL和HDL胆固醇及甘油三酯的治疗组间差异，p < 0.001）。第144周时，E/C/F/TAF组中总胆固醇与HDL胆固醇之比相对于基线的中位变化（Q1，Q3）为0.2（-0.3，0.7），E/C/F/TDF组中该数值为0.1（-0.4，0.6）（对于治疗组间差异，p = 0.006）。
在从恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦同时保持第三种抗反转录病毒药物不变的病毒学特征受抑的患者的研究（研究GS-US-311-1089）中，在恩曲他滨丙酚替诺福韦组中观察到空腹脂质参数总胆固醇、直接LDL胆固醇和甘油三酯相对于基线升高，相比之下恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯组中几乎无变化（对于相对于基线的变化的组间差异，p ≤ 0.009）。第96周时，任一治疗组中的HDL胆固醇和葡萄糖的空腹中位值或空腹总胆固醇与HDL胆固醇比值相对于基线的变化很小。认为这些变化均无临床相关性。
在从阿巴卡韦/拉米夫定转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦同时保持第三种抗反转录病毒药物不变的病毒学特征受抑的成人患者的研究（研究GS-US-311-1717）中，脂质参数出现微小变化。
代谢参数
抗反转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加（参见【注意事项】）。
儿科人群
在一项开放标签临床研究（GS-US-292-0106）中，初治的HIV-1感染儿科患者（年龄为12至 < 18岁）接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗，研究评估了48周恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性。在50名青少年患者中，与艾维雷韦和考比司他联合用药时恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性特征与成年患者相似（参见【药理毒理】）。
其他特殊人群
肾功能损害患者
在一项开放标签临床研究（GS-US-292-0112）中，轻度至中度肾功能损害（根据Cockcroft-Gault法得出的肾小球滤过率估计值[eGFRCG]：30-69mL/min）且初治（n = 6）或病毒学特征受抑制（n = 242）的248名HIV-1感染患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗，该研究评估了 144周期间恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性。轻度至中度肾功能损害患者中的安全性特征与肾功能正常的患者相似（参见【药理毒理】）。
HIV和HBV合并感染的患者
在一项开放标签临床研究（GS-US-292-1249）中，针对接受HIV治疗的72名HIV/HBV合并感染患者评估了至第48周恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂（艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦[E/C/F/TAF]）的安全性，研究中的患者从另一种抗反转录病毒治疗方案（包括69/72名患者接受的富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]）转换至E/C/F/TAF。基于这些有限数据，恩曲他滨丙酚替诺福韦在HIV/HBV合并感染患者中的安全性特征与HIV-1单一感染患者中的类似（参见【注意事项】）。
疑似不良反应的报告
药品授权后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测药品的获益/风险平衡。在中国，要求医护人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。
【禁忌】
对活性物质或任一辅料有超敏反应者禁用。
【注意事项】
虽然已证明抗反转录病毒治疗的有效病毒抑制作用可显著降低性行为传播的风险，但是无法排除残余风险。应该按照国家指导原则采取预防措施防止传播。
HIV和乙型肝炎或丙型肝炎病毒合并感染的患者
对于接受抗反转录病毒治疗的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出现重度且可能致命的肝脏不良反应的风险升高。
尚未确定 HIV-1和丙型肝炎病毒（HCV）合并感染的患者中恩曲他滨丙酚替诺福韦的安全性和疗效。
丙酚替诺福韦对乙型肝炎病毒（HBV）具有活性。在HIV和HBV合并感染的患者中，停止恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗可能会导致肝炎重度急性加重。对于停止恩曲他滨丙酚替诺福韦治疗的HIV和HBV合并感染患者，应在停止治疗后至少数月内通过临床及实验室随访进行严密监测。
肝病
尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在有显著基础肝病患者中的安全性和疗效（参见【用法用量】和【药代动力学】）。
对于既存肝功能不全（包括慢性活动性肝炎）的患者，抗反转录病毒联合治疗（CART）期间肝功能异常的频率增加，应根据标准实践进行监测。如果此类患者中存在肝病加重的迹象，则必须考虑中断或停止治疗。
体重和代谢参数
抗反转录病毒治疗期间可能出现体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能在某种程度上与疾病控制和生活方式相关。在一些病例中，有证据表明血脂受到治疗影响，但尚无有力证据可表明体重增加与任何特定治疗有关。对于血脂和血糖监测，参考了已确定的HIV治疗指导原则。应在临床上适当时管理血脂异常。
子宫内暴露后线粒体功能障碍
核苷（酸）类似物可能对线粒体功能产生不同程度的影响，在使用司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定时此情况最为明显。已在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物的HIV阴性婴儿中报告了线粒体功能障碍：这些线粒体功能障碍报告主要与采用含齐多夫定的方案进行治疗相关。报告的主要不良反应为血液学疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症）。这些事件通常具有短暂性。迟发性神经系统疾病（张力亢进、痉挛、行为异常）的报告较为罕见。目前尚不了解此类神经系统疾病为短暂性或永久性。对于子宫内暴露于核苷（酸）类似物且出现不明病因的严重临床检查异常（特别是神经学检查异常）的任何儿童，应考虑到这些结果。这些检查结果不会影响在当前国家妊娠女性中使用抗反转录病毒治疗以预防HIV垂直传播的建议。
免疫重建炎性综合征
在CART开始时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能会出现无症状或残余机会致病菌感染引起的炎症反应，此类反应可能会导致严重临床病症或原有症状加重。通常，在开始CART后最初几周或几个月内观察到此类反应。相关实例包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎。应当评估任何炎症性症状，并在必要时开始治疗。
此外，还报告了免疫重建期间出现自身免疫疾病（如格雷夫斯病）；然而，报告的发病时间更多样化，这些事件可能会在治疗开始后数月内发生。
携带突变基因的HIV-1感染患者
对于携带K65R突变基因的HIV-1感染患者，如果既往接受过抗反转录病毒治疗，则应避免使用恩曲他滨丙酚替诺福韦（参见【药理毒理】）。
核苷三联疗法
有报告称，替诺福韦二吡呋酯联合拉米夫定和阿巴卡韦以及联合拉米夫定和去羟肌苷每日一次给药，早期出现病毒学失败和耐药性的比例较高。因此，恩曲他滨丙酚替诺福韦与第三种核苷类似物合用时，可能出现同样的问题。
机会性感染
接受恩曲他滨丙酚替诺福韦或任何其他抗反转录病毒治疗的患者可能会继续出现机会性感染和其他HIV感染并发症，因此应由具备HIV相关疾病患者治疗经验的医生继续对此类患者进行密切的临床观察。
骨坏死
虽然认为病因具有多因素性（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高），但是已报告了骨坏死病例（特别是患有晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者）。应建议患者在出现关节疼痛、关节僵硬或活动困难时就医。
肾毒性
无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（参见【药理毒理】）。
与其他药品合用
不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与某些抗惊厥药（例如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英）、抗分支杆菌药（例如利福平、利福布丁、利福喷丁）、波普瑞韦、替拉瑞韦、圣约翰草和HIV蛋白酶抑制剂（PI）（除阿扎那韦、洛匹那韦和达芦那韦之外）合用（参见【药物相互作用】）。
恩曲他滨丙酚替诺福韦不应与含丙酚替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚未在妊娠女性中对恩曲他滨丙酚替诺福韦或其组分开展充分且良好对照的研究。妊娠女性中尚无丙酚替诺福韦用药数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。不过，大量关于妊娠女性的数据（超过1,000例暴露结局）表明未出现与恩曲他滨相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。
动物研究未表明恩曲他滨对生育力参数、妊娠、胎仔发育、分娩或产后发育产生直接或间接的有害影响。丙酚替诺福韦动物研究未显示对生育力参数、妊娠或胎仔发育产生有害影响的证据（参见【药理毒理】）。
只有当对胎儿的潜在获益大于潜在风险时，才可在妊娠期使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。
哺乳
尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳中。恩曲他滨可分泌到人乳汁中。动物研究显示，替诺福韦可分泌到乳汁中。
有关恩曲他滨和替诺福韦对新生儿/婴儿影响的信息不充分。因此，哺乳期间不应使用恩曲他滨丙酚替诺福韦。
为避免将HIV传播给婴儿，建议HIV感染女性在任何情况下均不可进行母乳喂养。
生育力
尚无恩曲他滨丙酚替诺福韦人体用药后的生育力相关数据。在动物研究中，恩曲他滨丙酚替诺福韦对交配或生育力参数无影响（参见【药理毒理】）。
尚未确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在12岁以下或体重 < 35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
在研究GS-US-292-0106中，24名12至 < 18岁的儿科患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他联合治疗后，恩曲他滨丙酚替诺福韦（与艾维雷韦和考比司他联合用药）的暴露量与初治的成人患者的暴露量相似（表3）。
表3：未接受过抗反转录病毒治疗的青少年和成人中恩曲他滨丙酚替诺福韦的
药代动力学
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青少年 |
成人 |
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FTCa |
TAFb |
TFVb |
FTCa |
TAFc |
TFVc |
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AUCtau（ng•h/mL） |
14,424.4（23.9） |
242.8（57.8） |
275.8（18.4） |
11,714.1（16.6） |
206.4（71.8） |
292.6（27.4） |
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Cmax（ng/mL） |
2,265.0（22.5） |
121.7（46.2） |
14.6（20.0） |
2,056.3（20.2） |
162.2（51.1） |
15.2（26.1） |
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Ctau（ng/mL） |
102.4（38.9）b |
N/A |
10.0（19.6） |
95.2（46.7） |
N/A |
10.6（28.5） |
E/C/F/TAF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦
FTC = 恩曲他滨；TAF = 富马酸丙酚替诺福韦；TFV = 替诺福韦
N/A = 不适用
数据表示为平均值（%CV）。
A n = 24名青少年（GS-US-292-0106）；n = 19名成人（GS-US-292-0102）
b n = 23名青少年（GS-US-292-0106，群体PK分析）
c n = 539（TAF）或841（TFV）名成人（GS-US-292-0111和GS-US-292-0104，群体PK分析）
【老年用药】
对于老年患者，无需调整恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见【药理毒理】以及【药代动力学】）。
对于恩曲他滨或丙酚替诺福韦，未发现年龄、性别和种族导致临床相关药代动力学差异。
【药物相互作用】
仅在成人中进行了相互作用研究。
恩曲他滨丙酚替诺福韦不应与含丙酚替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、拉米夫定或阿德福韦酯的药品伴随使用。
恩曲他滨
体外研究和临床药代动力学药物相互作用研究显示，恩曲他滨与其他药品间出现CYP介导的相互作用的可能性较低。恩曲他滨与由肾小管主动分泌进行清除的药品合用可能会增加恩曲他滨和/或合用药品的浓度。降低肾功能的药品可能会增加恩曲他滨浓度。
丙酚替诺福韦
丙酚替诺福韦由P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运。对P-gp和BCRP活性具有较强影响的药品可能会导致丙酚替诺福韦的吸收发生改变。预期诱导P-gp活性的药品（例如利福平、利福布丁、卡马西平、苯巴比妥）会降低丙酚替诺福韦的吸收，导致丙酚替诺福韦的血浆浓度下降，进而可能导致恩曲他滨丙酚替诺福韦疗效丧失并产生耐药性。预期恩曲他滨丙酚替诺福韦与其他抑制P-gp和BCRP活性的药品（例如考比司他、利托那韦、环孢霉素）合用可使丙酚替诺福韦的吸收和血浆浓度升高。尚不清楚丙酚替诺福韦与黄嘌呤氧化酶抑制剂（例如非布索坦）合用是否会增加替诺福韦的体内系统暴露量。
在体外，丙酚替诺福韦并非CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，本品并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。在体外，丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦在体内的分布可能受到OATP1B1和OATP1B3活性的影响。
其他相互作用
在体外，丙酚替诺福韦并非人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。在体外，恩曲他滨不会抑制非特异性UGT底物的葡萄苷酸化反应。
表4列出了恩曲他滨丙酚替诺福韦的组分与可能合用药品之间的相互作用（”↑”表示增加，”↓”表示降低，”↔”表示无变化）。所述相互作用基于采用恩曲他滨丙酚替诺福韦或恩曲他滨丙酚替诺福韦组分作为单药和/或联合用药时开展的研究，或者是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药时可能发生的潜在药物相互作用。
表4：恩曲他滨丙酚替诺福韦的单一组分与其他药品间的相互作用
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按治疗领域划分的药品1 |
对药品水平的影响 AUC、Cmax、Cmin平均百分比变化2 |
与恩曲他滨丙酚替诺福韦合用的建议 |
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抗感染药 |
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抗真菌药 |
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酮康唑 伊曲康唑 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
与强效P-gp抑制剂酮康唑或伊曲康唑合用时，预期会增加丙酚替诺福韦的血浆浓度。 |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
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氟康唑 艾沙康唑 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
与氟康唑或艾沙康唑合用可能会增加丙酚替诺福韦的血浆浓度。 |
根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量）。 |
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抗分支杆菌药 |
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利福布丁 利福平 利福喷丁 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
利福平、利福布丁和利福喷丁均属于P-gp诱导剂，与这些药物合用可能会降低丙酚替诺福韦的血浆浓度，从而可能导致疗效丧失和产生耐药性。 |
不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与利福布丁、利福平或利福喷丁合用。 |
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抗丙型肝炎病毒药品 |
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波普瑞韦 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。 |
与波普瑞韦合用可能会对丙酚替诺福韦的细胞内活化和临床抗病毒疗效产生不良影响，因此不推荐恩曲他滨丙酚替诺福韦与波普瑞韦合用。 |
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来迪派韦（90mg每日一次）/索磷布韦（400mg每日一次）、恩曲他滨（200mg每日一次）/丙酚替诺福韦（10mg每日一次）3 |
来迪派韦： AUC：↑ 79% Cmax：↑ 65% Cmin：↑ 93%
索磷布韦： AUC：↑ 47% Cmax：↑ 29%
索磷布韦代谢产物GS-331007： AUC：↑ 48% Cmax：↔ Cmin：↑ 66%
恩曲他滨： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↔ |
无需对来迪派韦或索磷布韦的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量）。 |
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来迪派韦（90mg每日一次）/索磷布韦（400mg每日一次）、恩曲他滨（200mg每日一次）/丙酚替诺福韦（25mg每日一次）4 |
来迪派韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔
索磷布韦： AUC：↔ Cmax：↔
索磷布韦代谢产物GS-331007： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔
恩曲他滨： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔
丙酚替诺福韦： AUC：↑ 32% Cmax：↔ |
无需对来迪派韦或索磷布韦的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量）。 |
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索磷布韦（400mg每日一次）/维帕他韦（100mg每日一次）、恩曲他滨（200mg每日一次）/丙酚替诺福韦（10mg每日一次）3 |
索磷布韦： AUC：↑ 37% Cmax：↔
索磷布韦代谢产物GS-331007： AUC：↑ 48% Cmax：↔ Cmin：↑ 58%
维帕他韦： AUC：↑ 50% Cmax：↑ 30% Cmin：↑ 60%
恩曲他滨： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↓ 20% |
无需对索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见【药物相互作用】）。 |
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索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦（400mg/100mg/100mg+100mg每日一次）7/恩曲他滨（200mg每日一次）/丙酚替诺福韦（10mg每日一次）3 |
索磷布韦： AUC：↔ Cmax：↑ 27%
索磷布韦代谢产物GS-331007： AUC：↑ 43% Cmax：↔
维帕他韦： AUC：↔ Cmin：↑ 46% Cmax：↔
伏西瑞韦： AUC：↑ 171% Cmin：↑ 350% Cmax：↑ 92%
恩曲他滨： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↓ 21% |
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索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦（400mg/100mg/100mg+100mg每日一次）7/恩曲他滨（200mg每日一次）/丙酚替诺福韦（25mg每日一次）4 |
索磷布韦： AUC：↔ Cmax：↔
索磷布韦代谢产物GS-331007： AUC：↔ Cmin：↔
维帕他韦： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔
伏西瑞韦： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔
恩曲他滨： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔
丙酚替诺福韦： AUC：↑ 52% Cmax：↑ 32% |
无需对索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见【药物相互作用】）。 |
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抗反转录病毒药物 |
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HIV蛋白酶抑制剂 |
||
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阿扎那韦/考比司他（300mg/150mg每日一次），丙酚替诺福韦（10mg） |
丙酚替诺福韦： AUC：↑ 75% Cmax：↑ 80%
阿扎那韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
|
阿扎那韦/利托那韦（300/100mg每日一次），丙酚替诺福韦（10mg） |
丙酚替诺福韦： AUC：↑ 91% Cmax：↑ 77%
阿扎那韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
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达芦那韦/考比司他（800/150mg每日一次），丙酚替诺福韦（25mg每日一次）5 |
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↔
替诺福韦： AUC：↑ 224% Cmax：↑ 216% Cmin：↑ 221%
达芦那韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
|
达芦那韦/利托那韦（800/100mg每日一次），丙酚替诺福韦（10mg每日一次） |
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↔
替诺福韦： AUC：↑ 105% Cmax：↑ 142%
达芦那韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
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洛匹那韦/利托那韦（800/200mg每日一次），丙酚替诺福韦（10mg每日一次） |
丙酚替诺福韦： AUC：↑ 47% Cmax：↑ 119%
洛匹那韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
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替拉那韦/利托那韦 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
替拉那韦/利托那韦可以诱导P-gp。预期替拉那韦/利托那韦与恩曲他滨丙酚替诺福韦联用可降低丙酚替诺福韦的暴露量。 |
不推荐与恩曲他滨丙酚替诺福韦合用。 |
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其他蛋白酶抑制剂 |
影响不明。 |
无可用数据，无法提供与其他蛋白酶抑制剂合用的给药建议。 |
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其他HIV抗反转录病毒药物 |
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多替拉韦（50mg每日一次），丙酚替诺福韦（10mg每日一次）3 |
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↔
多替拉韦： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/25mg每日一次。 |
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利匹韦林（25mg每日一次），丙酚替诺福韦（25mg每日一次） |
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↔
利匹韦林： AUC：↔ Cmax：↔ Cmin：↔ |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/25mg每日一次。 |
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依非韦伦（600mg每日一次），丙酚替诺福韦（40mg每日一次）4 |
丙酚替诺福韦： AUC：↓ 14% Cmax：↓ 22% |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/25mg每日一次。 |
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马拉韦罗 奈韦拉平 拉替拉韦 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
预期马拉韦罗、奈韦拉平或拉替拉韦不会影响丙酚替诺福韦的暴露量，丙酚替诺福韦也不会影响马拉韦罗、奈韦拉平和拉替拉韦的代谢和排泄途径。 |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/25mg每日一次。 |
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抗惊厥药 |
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奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
与P-gp诱导剂奥卡西平、苯巴比妥或苯妥英合用可能会降低丙酚替诺福韦的血浆浓度，从而可能导致疗效丧失和产生耐药性。 |
不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英合用。 |
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卡马西平（从100mg滴定至300mg每日两次），恩曲他滨/丙酚替诺福韦（200mg/25mg每日一次），5，6 |
丙酚替诺福韦： AUC：↓ 55% Cmax：↓ 57%
卡马西平是P-gp诱导剂，与其合用可能降低丙酚替诺福韦的血浆浓度，从而可能导致疗效丧失和产生耐药性。 |
不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与卡马西平合用。 |
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抗抑郁药 |
||
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舍曲林（50mg每日一次），丙酚替诺福韦（10mg每日一次）3 |
丙酚替诺福韦： AUC：↔ Cmax：↔
舍曲林： AUC：↑ 9% Cmax：↑ 14% |
无需对舍曲林的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量）。 |
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草药 |
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圣约翰草（Hypericum perforatum） |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。 与P-gp诱导剂圣约翰草合用可能会降低丙酚替诺福韦的血浆浓度，从而可能导致疗效丧失和产生耐药性。 |
不建议恩曲他滨丙酚替诺福韦与圣约翰草合用。 |
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免疫抑制剂 |
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环孢霉素 |
未研究与恩曲他滨丙酚替诺福韦任何组分间的相互作用。
预期与P-gp强效抑制剂环孢霉素合用可增加丙酚替诺福韦的血浆浓度。 |
恩曲他滨丙酚替诺福韦的推荐剂量是200/10mg每日一次。 |
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口服避孕药 |
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诺孕酯（0.180/0.215/0.250mg，每日一次），炔雌醇（0.025mg，每日一次），恩曲他滨/丙酚替诺福韦（200/25mg，每日一次）5 |
诺孕曲明： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔
炔诺孕酮： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔
炔雌醇： AUC：↔ Cmin：↔ Cmax：↔ |
无需对诺孕酯/炔雌醇的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（参见【药物相互作用】）。 |
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镇静剂/安眠药 |
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口服咪达唑仑（2.5mg，单次给药），丙酚替诺福韦（25mg，每日一次） |
咪达唑仑： AUC：↔ Cmax：↔ |
无需对咪达唑仑的剂量进行调整。根据合用的抗反转录病毒药物确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的剂量（用法用量）。 |
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静脉给予咪达唑仑（1mg，单次给药），丙酚替诺福韦（25mg，每日一次） |
咪达唑仑： AUC：↔ Cmax：↔ |
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1 给出的剂量是临床药物相互作用研究中使用的剂量。
2 如已获得药物相互作用研究的数据。
3 使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复方片剂开展的研究。
4 使用恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦固定剂量复方片剂开展的研究。
5 使用恩曲他滨丙酚替诺福韦开展的研究。
6 在本研究中，恩曲他滨/丙酚替诺福韦随食物服用。
7 额外使用伏西瑞韦100mg开展研究，以达到HCV感染患者中的预期伏西瑞韦暴露量。
【药物过量】
如果发生药物过量，则必须监测患者是否出现毒性迹象（参见【不良反应】）。治疗恩曲他滨丙酚替诺福韦药物过量时需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。
恩曲他滨可通过血液透析去除，在恩曲他滨给药后1.5小时内开始的3小时透析期间，可去除约30%的恩曲他滨剂量。替诺福韦可通过血液透析有效清除，提取系数约为54%。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他滨或替诺福韦。
【临床试验】
临床数据
尚未在初治者中开展恩曲他滨丙酚替诺福韦的疗效和安全性研究。
根据使用恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂E/C/F/TAF开展的研究确定恩曲他滨丙酚替诺福韦的临床疗效。
初治的HIV-1感染患者
在研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中，以1:1的比例随机分配患者接受恩曲他滨200mg和丙酚替诺福韦10mg（n = 866）每日一次，或恩曲他滨200mg +替诺福韦二吡呋酯（以富马酸盐计）245mg（n = 867）每日一次，均与艾维雷韦150mg +考比司他150mg组成固定剂量复方片剂给药。平均年龄为36岁（范围：18-76岁），85%为男性，57%为白人，25%为黑人，10%为亚裔。19%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.5 log10拷贝/mL（范围：1.3-7.0），23%的患者基线病毒载量> 100,000拷贝/mL。平均基线CD4+细胞计数为427个细胞/mm3（范围：0-1,360），13%的患者CD4+细胞计数 < 200个细胞/mm3。
第144周时，与E/C/F/TDF相比，E/C/F/TAF在实现HIV-1 RNA < 50拷贝/mL方面显示出统计学优效性。百分比差异为4.2%（95% CI：0.6%至7.8%）。48和144周的汇总治疗结果见表5。
表5：第48周和144周时研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111的
病毒学结果汇总表a，b
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第48周 |
第144周 |
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|
E/C/F/TAF （n = 866） |
E/C/F/TDFe （n = 867） |
E/C/F/TAF （n = 866） |
E/C/F/TDF （N = 867） |
|
|
HIV-1 RNA < 50拷贝/mL |
92% |
90% |
84% |
80% |
|
治疗差异 |
2.0%（95% CI：-0.7%至4.7%） |
4.2%（95% CI：0.6%至7.8%） |
||
|
HIV-1 RNA ≥ 50拷贝/mLc |
4% |
4% |
5% |
4% |
|
第48或144周窗口期时无病毒学数据 |
4% |
6% |
11% |
16% |
|
因AE或死亡停用研究药物d |
1% |
2% |
1% |
3% |
|
因其他原因停用研究药物且最后一次获得的HIV-1 RNA < 50拷贝/mLe |
2% |
4% |
9% |
11% |
|
窗口期内数据缺失，但仍在接受研究药物 |
1% |
< 1% |
1% |
1% |
|
按亚组列出的HIV-1 RNA < 50拷贝/mL的患者比例（%） |
||||
|
年龄 < 50岁 ≥ 50岁 |
716/777（92%） 84/89（94%） |
680/753（90%） 104/114（91%） |
647/777（83%）82/89（92%） |
602/753（80%）92/114（81%） |
|
性别 男性 女性 |
674/733（92%） 126/133（95%） |
673/740（91%） 111/127（87%） |
616/733（84%）113/133（85%） |
603/740（81%）91/127（72%） |
|
人种 黑人 非黑人 |
197/223（88%） 603/643（94%） |
177/213（83%） 607/654（93%） |
168/223（75%）561/643（87%） |
152/213（71%）542/654（83%） |
|
基线病毒载量 ≤ 100,000拷贝/mL > 100,000拷贝/mL |
629/670（94%） 171/196（87%） |
610/672（91%） 174/195（89%） |
567/670（85%） 162/196（83%） |
537/672（80%）157/195（81%） |
|
基线CD4+细胞计数 < 200个细胞/mm3 ≥ 200个细胞/mm3 |
96/112（86%） 703/753（93%） |
104/117（89%） 680/750（91%） |
93/112（83%）635/753（84%） |
94/117（80%）600/750（80%） |
|
HIV-1 RNA < 20拷贝/mL |
84.4% |
84.0% |
81.1% |
75.8% |
|
治疗差异 |
0.4%（95% CI：-3.0%至3.8%） |
5.4%（95% CI：1.5%至9.2%） |
||
E/C/F/TAF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦
E/C/F/TDF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
a 第48周窗口期是指第294日至第377日（含）；第144周窗口期是指第966日至第1049日（含）。
b 在两项研究中，按照基线HIV-1 RNA水平（≤ 100,000拷贝/mL、> 100,000拷贝/mL至≤ 400,000拷贝/mL或> 400,000拷贝/mL）、CD4+细胞计数（ < 50个细胞/μL、50199个细胞/μL或 ≥ 200个细胞/μL）和地区（美国或美国以外地区）对患者进行了分层。
c 包括第48或144周窗口期 ≥ 50拷贝/mL的患者；因疗效缺乏或疗效丧失而提前停用的患者；因不良事件（AE）、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50拷贝/mL的患者。
d 包括因第1日至时间窗之间任一时间点发生的导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的AE或死亡而停止治疗的患者。
e 包括因AE、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的原因而停止治疗的患者，例如撤销同意、失访等。
第48周时，接受E/C/F/TAF的患者和接受E/C/F/TDF的患者CD4+细胞计数相对于基线的平均增加分别为230个细胞/mm3和211个细胞/mm3（p = 0.024），第144周时，E/C/F/TAF治疗的患者和E/C/F/TDF治疗的患者中相对于基线的平均增加分别为326个细胞/mm3和305个细胞/mm3（p = 0.06）。
根据使用恩曲他滨丙酚替诺福韦（10mg）联合达芦那韦（800mg）和考比司他作为固定剂量复方片剂（D/C/F/TAF）开展的研究确定恩曲他滨丙酚替诺福韦在初治者中的临床疗效。在研究GS-US-299-0102中，以2:1的比例对随机分配患者接受固定剂量复方制剂D/C/F/TAF每日一次（n = 103）或达芦那韦和考比司他和恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯每日一次给药（n = 50）。血浆HIV-1 RNA < 50拷贝/mL和 < 20拷贝/mL的患者比例见表6。
表6：第24周和第48周时研究GS-US-299-0102的病毒学结果a
|
第24周 |
第48周 |
|||
|
D/C/F/TAF （n = 103） |
达芦那韦、考比司他和恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 （n = 50） |
D/C/F/TAF （n = 103） |
达芦那韦、考比司他和恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 （n = 50） |
|
|
HIV-1 RNA < 50拷贝/mL |
75% |
74% |
77% |
84% |
|
治疗差异 |
3.3%（95% CI：-11.4%至18.1%） |
-6.2%（95% CI：-19.9%至7.4%） |
||
|
HIV-1 RNA ≥ 50拷贝/mLb |
20% |
24% |
16% |
12% |
|
第48周窗口期无病毒学数据 |
5% |
2% |
8% |
4% |
|
因AE或死亡停用研究药物c |
1% |
0 |
1% |
2% |
|
因其他原因停用研究药物且最后获得的HIV-1 RNA < 50拷贝/mLd |
4% |
2% |
7% |
2% |
|
窗口期内数据缺失，但仍在接受研究药物 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
HIV-1 RNA < 20拷贝/mL |
55% |
62% |
63% |
76% |
|
治疗差异 |
-3.5%（95% CI：-19.8%至12.7%） |
-10.7%（95% CI：-26.3%至4.8%） |
||
D/C/F/TAF = 达芦那韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦
a 第48周窗口期是指第294日至第377日（含）。
b 包括第48周窗口期 ≥50拷贝/mL的患者；因疗效缺乏或疗效丧失而提前停用的患者；因不良事件（AE）、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50拷贝/mL的患者。
c 包括因第1日至时间窗之间任一时间点发生的导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的AE或死亡而停止治疗的患者。
d 包括因AE、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的原因而停止治疗的患者，例如撤销同意、失访等。
特殊人群中的临床疗效和安全性
病毒学达到抑制的HIV-1感染患者
在研究GS-US-311-1089中，在病毒学达到抑制 的HIV-1感染成人（n = 663）中进行的随机、双盲研究中评估了从恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦（第三种抗反转录病毒药物保持不变）的疗效和安全性。患者必须已在其基线治疗期间实现稳定抑制（HIV-1 RNA < 50拷贝/mL）至少6个月，且在进入研究前HIV-1未出现对恩曲他滨或丙酚替诺福韦的耐药性突变。以1:1的比例随机分配患者转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦（n = 333）或继续接受含恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯的基线治疗方案（n = 330）。按照既往治疗方案中第三种药物的类别对患者进行分层。基线时，46%的患者接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与增强型PI联合用药治疗，54%的患者接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与非增强型第三种药物联合用药治疗。
研究GS-US-311-1089至第48和96周的治疗结果见表7。
表7：第48a和96b周时研究GS-US-311-1089的病毒学结果
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第48周 |
第96周 |
|||
|
含恩曲他滨丙酚替诺福韦的治疗方案 （n = 333） |
含恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯的治疗方案 （n = 330） |
含恩曲他滨丙酚替诺福韦的治疗方案 （n = 333） |
含恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯的基线治疗方案 （n = 330） |
|
|
HIV-1 RNA < 50拷贝/mL |
94% |
93% |
89% |
89% |
|
治疗差异 |
1.3%（95% CI：-2.5%至5.1%） |
-0.5%（95% CI：-5.3%至4.4%） |
||
|
HIV-1 RNA ≥ 50拷贝/mLc |
< 1% |
2% |
2% |
1% |
|
第48或96周窗口期时无病毒学数据 |
5% |
5% |
9% |
10% |
|
因AE或死亡停用研究药物d |
2% |
1% |
2% |
2% |
|
因其他原因停用研究药物且最后一次获得的HIV-1 RNA < 50拷贝/mLe |
3% |
5% |
7% |
9% |
|
窗口期内数据缺失，但仍在接受研究药物 |
< 1% |
0 |
0 |
< 1% |
|
按既往治疗方案列出的HIV-1 RNA < 50拷贝/mL的患者比例（%） |
||||
|
增强型PI |
142/155（92%） |
140/151（93%） |
133/155（86%） |
133/151（88%） |
|
其他第三种药物 |
172/178（97%） |
167/179（93%） |
162/178（91%） |
161/179（90%） |
PI = 蛋白酶抑制剂
a 第48周窗口期是指第294日至第377日（含）。
b 第96周窗口期是指第630日至第713日（含）。
c 包括第48周或第96周窗口期 ≥ 50拷贝/mL的患者；因疗效缺乏或疗效丧失而提前停用的患者；因不良事件（AE）、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的其他原因而停药且停药时病毒值 ≥ 50拷贝/mL的患者。
d 包括因第1日至时间窗之间任一时间点发生的导致指定窗口期无治疗期病毒学数据的AE或死亡而停止治疗的患者。
e 包括因AE、死亡或者疗效缺乏或疗效丧失以外的原因而停止治疗的患者，例如撤销同意、失访等。
在研究GS-US-311-1717中，以1:1的比例对接受至少6个月含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案时病毒学达到抑制（HIV-1 RNA < 50拷贝/mL）的患者进行随机分组，以转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦（N= 280）同时保持基线时的第三种药物不变或继续接受含阿巴卡韦/拉米夫定的基线治疗方案（N= 276）。
按照既往治疗方案中第三种药物的类别对患者进行分层。基线时，30%的患者正在接受阿巴卡韦/拉米夫定与增强型蛋白酶抑制剂联合用药治疗，70%的患者正在接受阿巴卡韦/拉米夫定与非增强型第三种药物联合用药治疗。第48周的病毒学成功率如下：含恩曲他滨丙酚替诺福韦的治疗方案：89.7%（227/253名受试者）；含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案：92.7%（230/248名受试者）。第48周时，转换至含恩曲他滨丙酚替诺福韦的治疗方案在维持HIV-1 RNA < 50拷贝/mL方面不劣于继续接受含阿巴卡韦/拉米夫定的基线治疗方案。
轻度至中度肾功能损害的HIV-1感染患者
在研究GS-US-292-0112中，一项轻度至中度肾功能损害（eGFRCG：30-69mL/min）的242名HIV-1感染患者转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦（10mg）联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗的开放标签临床研究评估了恩曲他滨丙酚替诺福韦的疗效和安全性。患者在转换治疗前至少6个月病毒学达到抑制（HIV-1 RNA < 50拷贝/mL）。
平均年龄为58岁（范围：24-82岁），其中63名患者（26%）的年龄 ≥ 65岁。79%为男性，63%为白人，18%为黑人，14%为亚裔。13%的患者确定为西班牙裔/拉丁裔。基线时，中位eGFR为56mL/min，33%的患者eGFR为30-49mL/min。平均基线CD4+细胞计数为664个细胞/mm3（范围：1261,813）。
第144周时，88.1%的患者（197/237名患者）在转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗后可维持HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。
HIV和HBV合并感染的患者
在开放标签研究GS-US-292-1249中，针对HIV-1和慢性乙型肝炎合并感染成人患者评估了恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂（E/C/F/TAF）的疗效和安全性。69/72名患者既往接受过含TDF的抗反转录病毒治疗。在E/C/F/TAF治疗开始时，72名患者的HIV达到抑制（HIV-1 RNA < 50拷贝/mL）至少6个月，HBV DNA达到抑制或未达到抑制，且有代偿性肝功能。平均年龄为50岁（范围为28-67岁），92%的患者为男性，69%为白人，18%为黑人，10%为亚裔。平均基线CD4+细胞计数为636个细胞/mm3（范围为2631498）。基线时86%的患者（62/72）HBV受抑（HBV DNA < 29 IU/mL），42%（30/72）为HBeAg阳性。
在基线时HBeAg呈阳性的30名患者中，1名患者（3.3%）在第48周时实现抗HBe血清转化。在基线时HBsAg呈阳性的70名患者中，3名患者（4.3%）在第48周时实现抗HBs血清转化。
第48周时，92%的患者（66/72）在转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦联合艾维雷韦和考比司他作为固定剂量复方片剂治疗后维持HIV-1 RNA < 50拷贝/mL。第48周时，CD4+细胞计数相对于基线的平均变化为-2个细胞/mm3。第48周时，使用缺失= 失败分析得出92%的患者（66/72名患者）HBV DNA < 29 IU/mL。在62名基线时HBV受抑的患者中，59名保持受抑，3名缺失数据。在10名基线时HBV未受抑（HBV DNA ≥ 29 IU/mL）的患者中，7名变得受抑，2名保持可检出，1名缺失数据。
初治的HIV/HBV合并感染患者中E/C/F/TAF用药的临床数据有限。
骨矿物质密度测量指标变化
在初治者的研究中，经过144周治疗，采用双能X光吸收测量法（DXA）对髋部（平均变化：-0.8% vs -3.4%，p < 0.001）和腰椎（平均变化：-0.9% vs -3.0%，p < 0.001）进行的分析显示，恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂组中的骨矿物质密度（BMD）降幅小于E/C/F/TDF组。在一项单独研究中，与达芦那韦、考比司他、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组相比，采用恩曲他滨丙酚替诺福韦与达芦那韦和考比司他固定剂量复方片剂治疗48周后，BMD（采用髋部和腰椎DXA分析测量）降幅也较小。
在病毒学达到抑制的成人患者的研究中，对髋部（相对于基线的平均变化为1.9% vs -0.3%，p < 0.001）和腰椎（相对于基线的平均变化为2.2% vs -0.2%，p < 0.001）进行的DXA分析显示，从含TDF的治疗方案转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦后96周治疗期间观察到BMD改善，相比之下，维持含TDF的治疗方案仅有微小变化。
在病毒学达到抑制的成人患者的研究中，对髋部（相对于基线的平均变化为0.3% vs 0.2%，p = 0.55）和腰椎（相对于基线的平均变化为0.1% vs < 0.1%，p = 0.78）进行的DXA分析显示，与维持含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案相比，从含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案转换至恩曲他滨丙酚替诺福韦方案后48周治疗期间BMD并未显著变化。
肾功能测量指标变化
在初治者的研究中，与E/C/F/TDF相比，采用恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂治疗144周后，对肾安全性参数的影响较小（治疗144周后通过eGFRCG和尿蛋白与肌酐之比进行衡量，治疗144周后通过尿白蛋白与肌酐之比进行衡量）。治疗144周期间，无受试者因治疗期出现的肾脏不良事件停用E/C/F/TAF，相比之下，有12名受试者停用E/C/F/TDF（p < 0.001）。
在初治者的单独研究中，与达芦那韦和考比司他联合恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，采用恩曲他滨丙酚替诺福韦与达芦那韦和考比司他固定剂量复方片剂治疗48周后，对肾安全性参数的影响较小（参见【注意事项】）。
在病毒学达到抑制的成人患者的研究中，转换至含恩曲他滨丙酚替诺福韦的治疗方案的患者中的肾小管性蛋白尿测量值与继续接受含阿巴卡韦/拉米夫定的基线治疗方案的患者相似。第48周时，恩曲他滨丙酚替诺福韦组中尿液视黄醇结合蛋白与肌酐之比的中位百分比变化为4%，维持含阿巴卡韦/拉米夫定的治疗方案的患者的相应值为16%；尿β-2微球蛋白与肌酐之比的相应值为4% vs 5%。
儿科人群
在研究GS-US-292-0106中，在一项50名初治的HIV-1感染的青少年接受恩曲他滨丙酚替诺福韦（10mg）与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂治疗的一项开放标签研究中，评估了恩曲他滨丙酚替诺福韦的疗效、安全性和药代动力学。患者的平均年龄是15岁（范围：12-17岁），56%为女性，12%为亚裔，88%为黑人。基线时，中位血浆HIV-1 RNA为4.7 log10拷贝/mL，中位CD4+细胞计数为456个细胞/mm3（范围：95-1,110），中位CD4+%为23%（范围：7-45%）。总体而言，22%的基线血浆HIV-1 RNA > 100,000拷贝/mL。第48周时，92%（46/50）的患者实现HIV-1 RNA < 50拷贝/mL，应答率与初治的HIV-1感染成人患者研究中的应答率相似。第48周时，CD4+细胞计数相对于基线的平均增幅为224个细胞/mm3。直至第48周，未检测到对E/C/F/TAF具有耐药性。
【药理毒理】
药理学
作用机制
恩曲他滨是一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI），也是2′-脱氧胞苷的核苷类似物。恩曲他滨通过细胞酶进行磷酸化，形成三磷酸恩曲他滨。三磷酸恩曲他滨借助HIV反转录酶（RT）整合嵌入病毒脱氧核糖核酸（DNA）（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。恩曲他滨对HIV-1、HIV-2和HBV有活性。
丙酚替诺福韦是一种核苷酸反转录酶抑制剂（NtRTI），也是替诺福韦的亚磷酰胺药物前体（2′-脱氧腺苷单磷酸类似物）。丙酚替诺福韦可渗透进细胞，且由于通过组织蛋白酶A进行水解从而增加血浆稳定性和细胞内活化，因此在提高外周血单核细胞（PBMC）或HIV靶细胞（包括淋巴细胞和巨噬细胞）中的替诺福韦浓度方面，丙酚替诺福韦比富马酸替诺福韦二吡呋酯更有效。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HIV RT整合嵌入病毒DNA（导致DNA链终止），从而抑制HIV复制。
替诺福韦对HIV-1、HIV-2和HBV有活性。
体外抗病毒活性
在细胞培养中，恩曲他滨丙酚替诺福韦显示协同抗病毒活性。与其他抗反转录病毒药物联用时，未观察到恩曲他滨或丙酚替诺福韦的拮抗作用。
在类淋巴母细胞系、MAGI CCR5细胞系和PBMC中评估了恩曲他滨对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。恩曲他滨的50%有效浓度（EC50）值范围为0.0013至0.64 µM。在细胞培养中，恩曲他滨对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G有抗病毒活性（EC50值范围为0.007至0.075 µM），且显示对HIV-2的病毒株具有特异性活性（EC50值范围为0.007至1.5 µM）。
在类淋巴母细胞系、PBMC、原代单核细胞/巨噬细胞和CD4+-T淋巴细胞中评估了丙酚替诺福韦对HIV-1亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50值范围为2.0至14.7nM。在细胞培养中，丙酚替诺福韦显示对所有HIV-1群（M、N和O，包括亚型A、B、C、D、E、F和G）具有抗病毒活性（EC50值范围为0.10至12.0nM），且显示出对HIV-2的病毒株特异性活性（EC50值范围为0.91至2.63nM）。
耐药性
体外
对恩曲他滨的敏感性降低与HIV-1 RT中的M184V/I突变相关。
对丙酚替诺福韦的敏感性降低的HIV-1分离株在HIV-1 RT中表达K65R突变；此外，在HIV-1 RT中短时观察到K70E突变。
初治者
在一项针对3期研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中接受恩曲他滨丙酚替诺福韦（10mg）与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂的未接受过抗反转录病毒治疗的患者进行的汇总分析中，对确认病毒学失败、第144周或提前停用研究药物时HIV-1 RNA ≥ 400拷贝/mL的所有患者的血浆HIV-1分离株进行了基因型分型。至第144周，在具有配对基线和E/C/F/TAF治疗失败分离株可评估基因型数据的12/22名患者中分离出的HIV-1分离株中，观察到出现了一种或多种原发性恩曲他滨、丙酚替诺福韦或艾维雷韦耐药性相关突变（12/866名患者[1.4%]），与此相比，在E/C/F/TDF组的12/20株治疗失败分离株中观察到了上述情况（12/867名患者[1.4%]）。在E/C/F/TAF组中，RT中出现的突变是M184V/I（n = 11）和K65R（n = 2），整合酶中出现的突变是T66T/A/I/V（n = 2）、E92Q（n = 4）、Q148Q/R（n = 1）和N155H（n = 2）。在E/C/F/TDF组出现耐药性的12名患者体内分离出的HIV-1分离株中，RT中出现的突变是M184V/I（n = 9）和K65R/N（n = 4）和L210W（n = 1），整合酶中出现的突变是E92Q/V（n = 4）和Q148R（n = 2）和N155H/S（n= 3）。从两个治疗组中出现整合酶艾维雷韦耐药突变的患者体内分离出的大多数HIV-1分离株也出现了RT中的恩曲他滨耐药性突变。
HIV和HBV合并感染患者
在一项针对接受48周恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他固定剂量复方片剂（E/C/F/TAF）给药的合并感染慢性乙型肝炎的HIV病毒学特征受抑患者进行的临床研究（GS-US-292-1249，n = 72）中，2名患者符合耐药性分析要求。在这2名患者中，未在HIV-1或HBV中鉴别出与E/C/F/TAF任何组分耐药性相关的氨基酸取代。
初治或病毒学特征受抑的HIV-1感染患者中的交叉耐药性
具有M184V/I取代的恩曲他滨耐药性病毒与拉米夫定具有交叉耐药性，但保留对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定的敏感性。
K65R和K70E突变可降低对阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、恩曲他滨和替诺福韦的敏感性，但保留对齐多夫定的敏感性。
具有T69S双重插入突变或Q151M突变复合体（包括K65R）的多核苷耐药HIV-1对丙酚替诺福韦的敏感性下降。
非临床毒理学
基于安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性、致癌可能性、生殖及发育毒性的常规研究，恩曲他滨的非临床数据表明对人体无特殊危害。在小鼠和大鼠中，恩曲他滨的致癌可能性较低。
大鼠和犬丙酚替诺福韦非临床研究显示，骨和肾是主要的毒性靶器官。在替诺福韦暴露量至少是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的四倍时，在大鼠和犬中观察到BMD降低这一骨毒性。丙酚替诺福韦和替诺福韦暴露量分别约是恩曲他滨丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的4和17倍时，在犬眼部出现极轻微的组织细胞浸润。
在常规遗传毒性分析中，丙酚替诺福韦无致突变性或致染色体断裂性。
由于与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，丙酚替诺福韦给药后大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，因此仅使用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了致癌性研究和大鼠围产期-产后研究。致癌可能性和生殖与发育毒性的常规研究显示对人体无特殊危害。大鼠和兔生殖毒性研究显示，对交配、生育力、妊娠或胎仔参数无影响。但是，在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研究中，富马酸替诺福韦二吡呋酯可降低幼仔的活力指数和体重。
【药代动力学】
吸收
口服给药后恩曲他滨被迅速且广泛地吸收，在给药后1至2小时达到血浆峰浓度。20名HIV-1感染受试者多次口服恩曲他滨后，恩曲他滨的稳态血浆峰浓度（Cmax）（均值± SD）为1.8 ± 0.7μg/mL，24小时给药间期的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）（均值± SD）为10.0 ± 3.1μg•h/mL。给药后24小时的平均稳态血浆谷浓度等于或大于抗HIV-1活性的平均体外IC90值。
随食物给予恩曲他滨时，恩曲他滨系统暴露量未受影响。
健康受试者进食后以恩曲他滨丙酚替诺福韦（25mg）或E/C/F/TAF（10mg）形式服用丙酚替诺福韦，给药后约1小时观察到血浆浓度峰值。进食状态下以恩曲他滨丙酚替诺福韦形式进行25mg丙酚替诺福韦单次给药后，Cmax和AUClast平均值（平均± SD）分别为0.21 ± 0.13μg/mL和0.25 ± 0.11μg•h/mL。进食状态下以E/C/F/TAF形式进行10mg丙酚替诺福韦单次给药后，Cmax和AUClast平均值（平均± SD）分别为0.21 ± 0.10μg/mL和0.25 ± 0.08μg•h/mL。
与空腹状态服药相比，随高脂肪餐（约800千卡，50%脂肪）服用丙酚替诺福韦可导致丙酚替诺福韦Cmax下降（1537%），AUClast升高（1777%）。
分布
恩曲他滨与人血浆蛋白的体外结合率 < 4%，且在0.02200 µg/mL范围内不受药物浓度影响。处于血浆浓度峰值时，血浆与血液药物浓度比的平均值约为1.0，精液与血浆药物浓度比的平均值约为4.0。
替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率 < 0.7%，且在0.0125μg/mL范围内不受药物浓度影响。在临床研究期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的体外结合率约为80%。
生物转化
体外研究表明恩曲他滨并非人CYP酶的抑制剂。[14C]-恩曲他滨给药后，在尿（~86%）和粪便（~14%）中可回收恩曲他滨全部剂量。在尿中以三种推定代谢产物的形式回收了13%的剂量。恩曲他滨的生物转化包括硫醇部分氧化形成3′-亚砜非对映异构体（约9%的剂量）以及与葡糖醛酸结合形成2′-O-葡糖苷酸（约4%的剂量）。未鉴别出其他代谢产物。
代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例> 80%。体外研究表明，丙酚替诺福韦通过PBMC（包括淋巴细胞和其他HIV靶细胞）及巨噬细胞内的组织蛋白酶A以及肝细胞内的羧酸酯酶-1代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解生成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在人体临床研究中，与替诺福韦二吡呋酯（以富马酸盐计）245mg口服剂量（与恩曲他滨和艾维雷韦和考比司他联合用药）相比，丙酚替诺福韦10mg口服剂量（与恩曲他滨和艾维雷韦和考比司他联合用药）所产生的PBMC中二磷酸替诺福韦浓度是前者的4倍以上，且血浆中的替诺福韦浓度比前者低90%以上。
在体外，丙酚替诺福韦并非由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦由CYP3A4代谢。与中度CYP3A诱导剂探针依非韦仑合用时，丙酚替诺福韦暴露量未受到显著影响。丙酚替诺福韦给药后，血浆[14C]放射性表现出时间依赖性特征，最初几小时内丙酚替诺福韦是最丰富的种类，其余时间内则为尿酸。
消除
恩曲他滨主要经肾脏排泄，在尿（约86%）和粪便（约14%）中可回收全部剂量。在尿中以三种代谢产物的形式回收了13%的恩曲他滨剂量。恩曲他滨的平均系统清除率为307mL/min。口服给药后，恩曲他滨的消除半衰期约为10小时。
完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量 < 1%。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏消除。
特殊人群中的药代动力学
年龄、性别和种族
对于恩曲他滨或丙酚替诺福韦，未发现因年龄、性别和种族产生的临床相关药代动力学差异。
儿科人群
在研究GS-US-292-0106中，24名12至 < 18岁的儿科患者接受恩曲他滨丙酚替诺福韦与艾维雷韦和考比司他联合治疗后，恩曲他滨丙酚替诺福韦（与艾维雷韦和考比司他联合用药）的暴露量与初治的成人患者的暴露量相似（表8）。
表8：恩曲他滨丙酚替诺福韦在未接受过抗反转录病毒治疗的青少年和成人中的
药代动力学
|
青少年 |
成人 |
|||||
|
FTCa |
TAFb |
TFVb |
FTCa |
TAFc |
TFVc |
|
|
AUCtau（ng•h/mL） |
14,424.4（23.9） |
242.8（57.8） |
275.8（18.4） |
11,714.1（16.6） |
206.4（71.8） |
292.6（27.4） |
|
Cmax（ng/mL） |
2,265.0（22.5） |
121.7（46.2） |
14.6（20.0） |
2,056.3（20.2） |
162.2（51.1） |
15.2（26.1） |
|
Ctau（ng/mL） |
102.4（38.9）b |
N/A |
10.0（19.6） |
95.2（46.7） |
N/A |
10.6（28.5） |
E/C/F/TAF = 艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦
FTC = 恩曲他滨；TAF = 富马酸丙酚替诺福韦；TFV = 替诺福韦
N/A = 不适用
数据表示为平均值（%CV）。
a n = 24名青少年（GS-US-292-0106）；n = 19名成人（GS-US-292-0102）
b n = 23名青少年（GS-US-292-0106，群体PK分析）
c n = 539（TAF）或841（TFV）名成人（GS-US-292-0111和GS-US-292-0104，群体PK分析）
肾功能损害
在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者和重度肾功能损害患者（CrCl估计值> 15但 < 30mL/min）中未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学存在临床相关差异。CrCl估计值 < 15mL/min的患者中无丙酚替诺福韦的药代动力学数据。重度肾功能损害患者（CrCl < 30mL/min）中恩曲他滨的平均系统暴露量（33.7μg•h/ml）大于肾功能正常的受试者（11.8μg•h/mL）。
肝功能损害
目前尚未在肝功能损害受试者中进行恩曲他滨药代动力学研究；但由于恩曲他滨并非主要由肝酶代谢，因此肝功能损害的影响应当有限。
未在轻度或中度肝功能损害患者中观察到丙酚替诺福韦或其代谢产物替诺福韦的药代动力学发生临床相关变化。在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦的总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。校正蛋白结合率后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合（游离）丙酚替诺福韦血浆浓度相似。
乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒合并感染
尚未在合并感染HBV和/或HCV的患者中充分评估恩曲他滨丙酚替诺福韦的药代动力学。
【贮藏】
【包装】
配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖的高密度聚乙烯（HDPE）瓶，内含30片薄膜衣片。每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。
【有效期】
有效期：36个月
【执行标准】
进口注册标准：JX20180038
【批准文号】
进口药品注册证号：
【生产企业】
生产厂
企业名称：Patheon Inc.
生产地址：2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada
包装厂
企业名称：Gilead Sciences Ireland UC
生产地址：IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
药品不良反应报告
吉利德（上海）医药科技有限公司
国内联系机构名称：吉利德（上海）医药科技有限公司
国内联系机构地址：中国（上海）自由贸易试验区世纪大道1198号31层
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