2017年8月1日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一种急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的新药——enasidenib（商品名idhifa，由Celgene公司生产）。这是一种口服药，用于治疗那些携带异柠檬酸脱氢酶-2（isocitrate dehydrogenase-2，IDH2）基因突变、既往接受过至少1种抗肿瘤全身治疗后复发或难治的急性髓性白血病。
与此同时，FDA还批准了实时IDH2检测（由雅培公司生产），作为伴随诊断，通过检测AML患者血液或骨髓样本中IDH2基因特异性突变，筛选出适合使用enasidenib治疗的患者。
Enasidenib是唯一一个已获批的针对IDH2的小分子靶向药，被FDA授予快速通道和优先审查指定，并且还获得了孤儿药认证。
目录
什么是复发或难治性AML？
AML是一种快速进展的癌症，在患者的血液和骨髓中会出现大量异常白细胞。急性髓性白血病也是成人中最常见的急性白血病。对于小于60岁的成年患者，急性髓性白血病的标准治疗是柔红霉素联合阿糖胞苷（也被称为7+3）诱导化疗，在达到完全缓解后，可使用巩固化疗、自体造血干细胞移植（Auto HSCT）和异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。
然而，在所有急性髓性白血病患者中，有10%～20%在初始治疗后完全无缓解，这部分患者称为难治性急性髓性白血病。而在初始治疗有效并达到完全缓解的患者中，也有50%～80%癌症会复发。一旦发生了难治或复发，之前基本没有治疗方法，患者的生存时间也很有限。
什么是enasidenib？
9%～13%的AML患者存在IDH2突变。突变的IDH2蛋白会形成2-羟基戊二酸，导致DNA和组蛋白高甲基化，导致细胞分化受阻。这也意味着，突变会抑制正常的血细胞发育，导致过多不成熟的血细胞。
另一方面，正常人体内的野生型IDH参与了能量代谢。因此，如果要将IDH2作为治疗靶点，那么靶向这一靶点的药物一定要具有良好的选择性，否则就会产生严重的副作用。
Enasidenib是一个小分子口服靶向药，不仅能抑制IDH2的作用，同时还能阻断其他几种促进细胞生长的酶，促进癌细胞分化，发挥抗癌作用。同时，enasidenib并不会对IDH野生型产生影响。
疗效证据：19%完全缓解，还能降低输血依赖
Enasidenib的获批主要是基于一项单臂试验的结果。研究纳入199例携带IDH2突变的复发或难治性成年急性髓性白血病患者。至少治疗6个月后，19%的患者达到完全缓解，中值缓解时间为8.2个月，4％的患者出现部分血液学恢复的完全缓解，中值生存期为19.7个月。完全缓解（CR）指的是治疗后检测不到白血病细胞且血细胞计数完全恢复正常。部分血液学恢复的完全缓解（CRh）则指的是已经检测不到白血病细胞，但仍有一些血细胞计数（或只是血小板计数）尚未恢复正常水平。
在开始治疗时，由于急性髓性白血病需要血液或血小板输注的157例患者中，有34％的患者在enasidenib治疗后不再需要输血。
黑框警告：警惕分化综合征
Enasidenib的常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、胆红素水平升高和食欲下降。怀孕或哺乳的女性不应服用enasidenib，因为它可能对胎儿或新生儿造成伤害。
需指出的是，enasidenib的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药可能引起致死性的分化综合征（differentiation syndrome），又称为异柠檬酸脱氢酶分化综合征（isocitrate dehydrogenase differentiation syndrome ，IDH-DS），其症状包括发热、呼吸困难、急性呼吸窘迫、肺炎、胸腔积液或心包积液、体重迅速增加、外周水肿，或肝、肾等多器官功能衰竭。FDA要求医生一旦发现分化综合征的症状，需要立刻使用糖皮质激素治疗，并密切监测患者病情。
如何使用enasidenib？
根据获批的产品说明书，enasidenib的推荐用法及用量如下：
- 推荐给药剂量：起始剂量为100 mg，每天口服1次，制药能够耐受治疗，需要服药6个月。
- 在服药前需要检测血常规和血生化，在治疗的前3个月每2周至少需要检测1次，一旦发现异常，需要及时治疗。
目前enasidenib尚未获得国家食品药品监督管理总局的批准，但包括该药在内的8个IDH抑制剂都已陆续在国外上市，未来也许将有更多的靶向药物出现，代替传统化疗，为患者带来更好的疗效。