2017 年，美国食品药物监督管理局（FDA）批准一种 CDK 4/6 抑制剂——Abemaciclib（暂名玻玛西尼）上市，给晚期乳腺癌带来了新选择。Abemaciclib 主要用于激素受体阳性、HER2（即人类表皮生长因子受体 2）阴性的晚期转移性乳腺癌，不仅可以单独使用，而且可以联合氟维司群（Fulvestrant）、芳香化酶抑制剂使用。
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玻玛西尼是如何起作用的？
在人体细胞中，存在着一种叫作 CDK4/6(即细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6)的蛋白，它是调节细胞周期的关键因子，能够调控细胞周期的正常进行，从而促进细胞增殖生长。对于癌细胞自然也不例外。
CDK4/6 抑制剂恰能使细胞周期受到阻滞，使肿瘤细胞的增殖停下来，起到抑制肿瘤增殖的作用。作为 CDK4/6 抑制剂家族的一员，Abemaciclib 正是通过这种方式防止乳腺癌进展的。
MONARCH 1 研究：单药可使四成患者获益
Ⅱ 期临床研究 MONARCH 1 中，Abemaciclib 表现出了较好的控制肿瘤进展的作用，但也表现出一定程度的不良反应。
研究入组了 132 名激素受体阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌患者，这些患者曾接受 1～2 种化疗并在内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展。结果发现，患者接受 Abemaciclib 治疗后客观缓解率为 19.7%，有 42.4% 的患者达到完全缓解、部分缓解或病情稳定并维持 ≥6 个月（临床获益)，患者的中位无进展生存期为 6.0 个月，中位总生存期达 17.7 个月。
腹泻是 Abemaciclib 最常见的不良反应，发生率达 90.2 %，其中 1 级、2 级、3 级分别占 41.7%、28.8%、19.7%，仅 1 位患者因严重腹泻而停用 Abemaciclib。中性粒细胞减少是另一常见不良反应，3 级和 4 级不良反应发生率分别为 22.3%、4.6%，有 49.2% 的患者因为严重不良反应（不包括腹泻）而减小药物剂量。其他不良反应还包括疲劳、恶心、食欲减退等。
MONARCH 2 研究：联合氟维司群使客观缓解率翻倍
MONARCH 2 研究为 Abemaciclib 联合氟维司群（Fulvestrant）的方案提供了依据。这项 Ⅲ 期临床研究共入组了 669 名激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者，接受内分泌治疗出现了进展。结果显示，Abemaciclib 联合氟维司群较单用氟维司群可使无进展生存期明显延长 7.1 个月(分别为 16.4 个月、9.3 个月)，使肿瘤进展的风险降低了 45%，客观缓解率提高一倍余（分别为 48.1%、21.3%)。
同样的，在该研究中，联用 Abemaciclib 的患者中，腹泻（87.3%、23.8%）、中性粒细胞减少（59.2%、7.1%）、白细胞减少（43.7%、4.8%）为最常见的不良反应。
MONARCH 3 研究：联合芳香化酶抑制剂挺进一线治疗
在 493 名绝经后激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中进行的 MONARCH 3 研究，验证了 Abemaciclib 在一线治疗中的作用，这些患者以前均没有接受过晚期癌症治疗，其中包括绝经前或围绝经期的患者 114 名，绝经后患者 555 名。患者在研究中均接受了芳香化酶抑制剂[阿那曲唑（Anastrozole）或来曲唑（Letrozole）]。
结果为，联用 Abemaciclib 使中位无进展生存期明显延长，联用 Abemaciclib 的患者在中位随访 17.8 个月时仍有超过半数肿瘤无进展，而在 14.7 个月时已有一半的单用芳香化酶抑制剂患者出现了进展，Abemaciclib 使肿瘤进展的风险降低了 46%。
此外，接受治疗的患者肿瘤均有所减小，接受 Abemaciclib 使客观缓解率的绝对数值明显提高了 15%（分别为 59％、44％）。两组患者的总生存率相近，联合和不联合 Abemaciclib 的患者中死亡率分别为 9.8％ 和 10.3％。
安全性方面，腹泻仍是较常见的不良反应，应用 Abemaciclib 的患者 1 级（44.6％、21.7％）和 2 级（27.2％、6.8％）腹泻的发生率均较高。但是，应用 Abemaciclib 的患者中，多数（76.3%）腹泻无需治疗，仅 2.3% 的患者因腹泻严重停用 Abemaciclib。应用 Abemaciclib 的患者中有 41.3% 出现中性粒细胞减少，在停药后出现可逆改变。此外，应用 Abemaciclib 者感染的发生率也稍高（39.1%、28.6%）。
继续探索：更多人群，更多组合
检索美国临床试验平台（https://www.clinicaltrials.gov/）和中国药物临床实验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn/）可以发现，关于 Abemaciclib 在乳腺癌中更多应用的研究仍在继续中，主要包括以下几个方向。
- 更多类型乳腺癌。除了在现有的激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌中继续探索外，研究者还把目光放在了转移性三阴性乳腺癌（ NCT03130439）和激素受体阳性且 HER2 阳性的乳腺癌（NCT02747004）中。
- 与更多方案联合应用。除了继续尝试与不同内分泌药物联用外，例如他莫昔芬（Tamoxifen，NCT02747004），与免疫治疗药物联用也成为了方向之一（NCT03280563）。
- 探索在中国人群中的应用。在中国人群中的研究目前仍聚焦于激素受体阳性、HER2 阴性的乳腺癌，在局部复发或转移性乳腺癌患者中与阿那曲唑、来曲唑或氟维司群联用（CTR20160365）的研究正在患者招募中，另外，对于高风险的早期乳腺癌，研究者也将尝试在辅助治疗中采用 Abemaciclib 单药或联合内分泌治疗（CTR20171172），即将开始招募患者。
总结
对于激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌，可选择 Abemaciclib：
- 内分泌治疗进展后，Abemaciclib 单药治疗客观缓解率接近 20%；
- 内分泌治疗进展后，应用氟维司群时若加用 Abemaciclib，无进展生存期进一步延长 7.1 个月；
- 一线内分泌治疗时，芳香化酶抑制剂基础上加用 Abemaciclib 使肿瘤进展风险进一步降低 46%。
Abemaciclib 与内分泌药物联用甚至单用，在控制激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌肿瘤进展方面都取得了不错效果。当然，腹泻、中性粒细胞减少等不良反应也需要注意，虽然多数腹泻无需处理，但不良反应也是患者在选择这一药物时需要考虑的一点。期待关于 Abemaciclib 在更多乳腺癌、尤其是中国患者中应用的数据提供更多证据。