依折麦布片说明书

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依折麦布片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：依折麦布片

英文名称：Ezetimibe Tablets

汉语拼音：Yizhemaibu Pian

【成份】

本品主要成份为：依折麦布
化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₁F₂NO₃

分子量：409.4

【性状】 本品为白色或类白色片。

【适应症】

原发性高胆固醇血症

本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B(Apo B)。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）

本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【规格】10mg。

【用法用量】

患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次，每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

药物在老年患者中的应用

老年患者不需要调整剂量。

药物在儿童患者中的应用

年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。

小于10岁儿童：不推荐应用本品。

药物用于肝功能受损患者

轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）。中度(Child-Pugh评分7-9）或重度(Child-Pugh评分>9）肝功能异常患者不推荐采用依折麦布治疗。（参见【注意事项】和【药代动力学】。）

药物用于肾功能受损患者

肾功能受损患者不需要调整剂量。

与胆酸螯合剂合用

应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。

【不良反应】

在为期112周的临床研究中，患者每天单独（n=2396）或与他汀类（n=11,308）或与非诺贝特（n=185）联合应用本品10mg的结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，副作用的总体发生率与安慰剂相似，由不良反应导致的停药率与安慰剂组相当。

以下常见的（≥1/100，＜1/10）或不常见的（≥1/1000，＜1/100）药物相关不良反应报道见于单独应用本品的患者（n=2396），发生率高于安慰剂组（n=1159）、以及见于与他汀类联合应用的患者（n=11,308），发生率高于单独应用他汀的患者（n=9361）。

单独应用本品：

实验室检查：

不常见的：谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、γ-谷氨酰基转移酶升高，肝功能检测异常

呼吸、胸部及纵隔系统异常：

不常见的：咳嗽

消化系统异常：

常见的：腹痛、腹泻、肠胃气胀

不常见的：消化不良、胃食管返流、恶心

肌肉骨骼和结缔组织异常：

不常见的：关节疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛

代谢和营养异常：

不常见的：食欲不振

血管系统异常：

不常见的：潮热、血压升高

全身性异常和用药部位异常：

常见的：疲倦

不常见的：胸部疼痛、全身疼痛

与他汀类联合应用：

实验室检查：

常见的：ALT升高、AST升高

神经系统异常：

常见的：头痛

不常见的：感觉异常

消化系统异常：

不常见的：口干、胃炎

皮肤和皮下组织异常：

不常见的：瘙痒、皮疹、风疹

肌肉骨骼和结缔组织异常：

常见的：肌痛

不常见的：背痛、肌性肌无力、肢体疼痛

全身性异常和用药部位异常：

常见的：乏力、周围性水肿

消化系统异常：

常见的：腹部疼痛

本品与非诺贝特联合用药：

在混合性高脂血症患者中进行的多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究中，625名患者治疗12周，其中576名患者延续治疗48周。依折麦布联合非诺贝特的耐受性良好。该研究未设计治疗组间的罕见事件比较。在非诺贝特单独使用及本品与非诺贝特联合用药时，血清转氨酶临床显著升高[持续＞3倍正常值上限（ULN）]的发生率（95%可信区间）分别为4.5%（1.9,8.8）和2.7%（1.2,5.4）（根据治疗情况调整）。胆囊切除发生率分别为0.6%（0.0,3.1）和1.7%（0.6,4.0）（参见【注意事项】）。该研究中依折麦布或非诺贝特单药或两者联用的患者数量不足以评价胆囊疾病的风险。该研究中各组均未出现CPK 升高＞10倍ULN的情况。

本品与辛伐他汀合用：

冠心病患者

在依折麦布/辛伐他汀国际疗效试验( IMPROVE-IT)研究中，总计18,144例冠心病患者接受治疗，服用依折麦布/辛伐他汀10/40mg（n=9067，其中6%剂量上调至依折麦布/辛伐他汀10/80mg）或服用辛伐他汀40mg（n=9077，其中27%剂量上调至辛伐他汀80mg），中位随访期6.0年期间安全性特征相似。由于不良反应停药的比例在依折麦布/辛伐他汀治疗组为10.6%，在辛伐他汀治疗组为10.1%。肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组为0.2%，在辛伐他汀组为0.1%。肌病定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或连续两次检测CK≥5且<10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为0.1%，辛伐他汀组为0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN且伴有肾损伤表现，或连续两次CK≥5且<10倍ULN伴肾损伤表现，或CK≥10,000 IU/L无肾损伤表现。转氨酶连续升高(≥3倍ULN)在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为2.5%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。（参见【注意事项】。）胆囊相关的不良反应在依折麦布/辛伐他汀治疗组和辛伐他汀治疗组分别为3.1%和3.5%。住院胆囊切除的发生率在两组中均为1.5%。研究期间依折麦布/辛伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组患者诊断癌症（任何新的恶性肿瘤）的比例分别是9.4%和9.5%。

慢性肾病患者

在心脏和肾脏保护研究（SHARP）中， 9000多名慢性肾病患者接受每日依折麦布10mg与辛伐他汀20mg联合治疗（n=4650）或安慰剂（n=4620）治疗，中位随访期4.9年。依折麦布联合辛伐他汀组和安慰剂组不良事件导致的停药率相似，分别为10.4%与9.8%；肌病/横纹肌溶解症的发生率分别为0.2%和0.1%，依折麦布辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组患者持续性转氨酶升高（＞3倍ULN）的比例分别为0.7%和0.6%。（参见【注意事项】。）在这项临床试验中，预先定义的不良事件，包括癌症（本品与辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组分别为9.4%和9.5%）、肝炎、胆结石胆囊切除或胆结石并发症，或胰腺炎的发生率未见统计学显著增加的情况。

儿科患者（6至17岁）

在一项纳入杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症儿科患者（6至10岁）（n=138）的研究中，接受本品治疗的儿科患者的安全性和耐受性与成年患者类似（参见【儿童用药】和【临床试验】，儿科患者（6至17岁）中的临床研究）。在一项纳入杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者（10到17岁，n=248）的研究中，对本品与辛伐他汀联合用药的安全性和有效性进行了评估。接受本品与辛伐他汀联合治疗的青少年患者的不良反应特征与成年患者类似。

实验室指标：

在本品单独应用的对照临床研究中，服用本品后转氨酶升高（ALT和/或AST≥3倍ULN）的发生率(0.5%）与安慰剂（0.3%）类似。在本品与他汀类药物联合应用研究中，转氨酶升高在联合应用本品与他汀类药物的患者中发生率为1.3%，在单独应用他汀类药物的患者中发生率为0.4%。这种转氨酶升高无临床表现，且与胆汁淤积无关，在中断或继续治疗后降至正常值。

CPK升高（≥10倍ULN）在单独应用本品或与他汀类药物联合应用患者中的发生率分别与服用安慰剂或单独应用他汀类药物相似。

上市后报告的不良反应（忽略因果关系评价）：

血液和淋巴系统的异常：血小板减少症

神经系统异常：头晕；感觉异常。

消化系统异常：胰腺炎；便秘。

皮肤和皮下系统异常：多形性红斑。

肌肉骨骼和结缔组织异常：肌痛；肌病/横纹肌溶解症（参见【注意事项】）。

全身性异常和用药部位异常：无力。

免疫系统异常：超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹。

肝脏系统异常：肝炎；胆结石；胆囊炎。

精神异常：抑郁。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者。

本品与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。

所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA还原酶抑制剂产品说明书（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【注意事项】

当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类药物或非诺贝特的使用说明书。

肝酶

在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高（≥3倍ULN）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书。

IMPROVE-IT研究纳入18,144例冠心病患者，随机接受依折麦布/辛伐他汀10/40mg/日（n=9067）或辛伐他汀40mg/日治疗（n=9077）。中位随访期为6.0年，转氨酶连续升高（≥3倍ULN）在依折麦布/辛伐他汀治疗组中的发生率为2.5%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。（参见【不良反应】。）

骨骼肌

在临床研究中，与对照组相比（安慰剂或单独使用他汀类药物），应用本品未增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。在临床研究中，CPK＞10倍ULN在应用本品的治疗组中发生率为0.2%，安慰剂组发生率为0.1%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例（肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症的患者服用本品前正在服用他汀类药物。但单独应用本品或本品与已知增加横纹肌溶解症风险的药物合用时，极罕见报告横纹肌溶解症的病例。所有患者在开始本品治疗时，应被告知肌病发生的风险，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。如患者被诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上症状以及CPK水平>10倍ULN时表明发生肌病。

IMPROVE-IT研究纳入18,144例冠心病患者，随机接受每日依折麦布/辛伐他汀10/40mg（n=9067）或辛伐他汀40mg（n=9077）治疗，中位随访6.0年期间，肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组中为0.2%，辛伐他汀治疗组为0.1%。肌病被定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或连续两次检测CK≥5并且<10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组中的发生率为0.1%，辛伐他汀组为0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN伴肾损伤表现，或连续两次CK≥5且<10倍ULN伴肾损伤表现，或CK≥10,000 IU/L无肾损伤表现。(参见【不良反应】。)

肝功能不全

鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品（参见【药代动力学】）。

贝特类

目前本品与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用（非诺贝特除外）。

非诺贝特

如怀疑服用依折麦布和非诺贝特的患者有胆结石，提示应进行胆囊方面的检查，并应考虑应用其他药物进行降脂治疗（参见【不良反应】和非诺贝特的说明书）。

环孢霉素

使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。

抗凝剂

如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。但孕妇仍应谨慎应用本品。

在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。

对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。

【儿童用药】

在≥6岁的儿童患者中本品的药代动力学与成年患者相近。尚无小于6岁的儿童人群的药代动力学资料。在一项为期12周的临床对照试验中，对本品在6至10岁的患有杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症的患者中的安全性和有效性进行了评价。接受本品治疗的儿童的不良反应特征与用本品治疗的成年患者类似。这项研究中，对男孩或女孩成长或性成熟总体未检测到影响。但尚未对依折麦布治疗期超过12周后对生长和性成熟的影响进行研究。（参见【用法用量】；【不良反应】；和【临床试验】，儿科患者（6至17岁）中的临床研究。）

在一项对青春期男孩和女孩（月经初潮后至少一年）进行的临床对照试验中，评估了10至17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症患者联合使用本品与辛伐他汀的安全性和有效性。用本品和高达40mg/天辛伐他汀治疗的青少年患者的不良反应特征与用本品和辛伐他汀治疗的成年患者类似。在这项对照研究中，未检测到对青春期男孩或女孩生长或性成熟的影响，对女孩月经周期的长短也没有任何影响。（参见【用法用量】；【不良反应】；和【临床试验】，在儿科患者（6至17岁）中的临床研究。）

【老年用药】

总依折麦布（依折麦布+依折麦布葡萄糖苷酸）在老年患者(大于65岁）中的血浆浓度是年轻患者(18-45岁）的两倍。用药后LDL-C的降低程度和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。

【药物相互作用】

临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。

本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑等药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。

抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。

消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布平均AUC约55%。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。

环孢霉素：在一项研究中，8名肾移植患者的肌酐清除率>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（范围2.3~7.9倍）。在另一研究中，一名肾移植严重肾功能不全患者（肌酐清除13.2ml/min/1.73m²）接受包括环孢霉素的多种药物治疗，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用100mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，环孢霉素平均AUC值增加15%（范围是-10%~+51%）。

贝特类：本品与除非诺贝特外其他贝特类药物联合用药的研究未进行。

贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度，造成胆石症发生。在狗的临床前研究中，发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。在进行相关研究前暂不推荐本品与除非诺贝特外的贝特类药物联用。

非诺贝特：在药代动力学研究中，本品与非诺贝特联合用药时，非诺贝特增加总依折麦布浓度约1.5倍。如患者接受本品与非诺贝特联合治疗时怀疑胆结石，则需进行胆囊检查，并考虑选择其他药物进行降脂治疗。

吉非罗齐：在药代动力学研究中，本品与吉非罗齐联合用药时，吉非罗齐增加总的依折麦布浓度约1.7倍。目前尚无临床数据。

他汀类：本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。

抗凝剂：在12个健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）与华法令或氟茚二酮联合给药未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在本品与华法令联合使用的病人中，有国际标准化比值增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。

【药物过量】

临床研究中，15名健康受试者连续14天每天服用本品50mg，18名原发性高胆固醇血症患者连续56天每天服用本品40mg，27名纯合子谷甾醇血症患者连续26周每天服用本品40mg，普遍耐受良好。

有少数服用本品过量的报道，绝大多数未出现不良反应，所报道的不良反应均不严重。药物过量事件中，应进行对症及支持治疗。

【临床试验】

国外临床研究资料显示：

原发性高胆固醇血症

单独用药

在两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，1719名原发性高胆固醇血症患者接受本品每天10mg治疗。本品显著降低TC，LDL-C，Apo B和TG，并增加HDL-C（见表1）。在不同年龄、性别、种族和基线LDL-C水平的患者中，LDL-C降低具有一致性。本品对脂溶维生素A、D、E的血浆浓度无影响，对凝血酶原时间无影响，不影响肾上腺皮质类固醇的生成。

表1 原发性高胆固醇血症患者接受本品治疗后的各指标变化均值

（与基线值比较的平均变化量%）

治疗组 N TC LDL-C Apo B TG^a HDL-C

a对TG，为与基线值比较变化量%的中位数。

本品与他汀类联合用药

本品与他汀类起始联合

在4项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，1187名原发性高胆固醇血症患者接受每天单独应用本品10mg治疗或联合应用不同剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀治疗。联合治疗组患者额外增加的LDL-C降低效应与他汀类药物的种类和剂量无关。本品与最小剂量他汀类药物联合降低LDL-C的作用优于大剂量单独应用他汀类药物（见表2）。

表2 与基线值相比较，联合用药患者的LDL-C血浆浓度平均变化量%

阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀

研究 研究 研究 研究

本品与他汀类药物联合应用的总体分析中，本品对TC，Apo B，TG均有降低作用，而对HDL-C有升高作用（表3）。

表3 与基线值比较，TC，Apo B，TG，HDL-C在汇总分析中的平均变化量%

TC Apo B TG^a HDL-C

a对TG，为变化量%的中位数。

在应用他汀类药物治疗过程中加入本品

在一项多中心、双盲、安慰剂对照为期8周的临床研究中，769名原发性高胆固醇血症患者正在接受他汀单药治疗，但尚未达到NCEP指定的LDL-C水平（100至160mg/dl，根据基线水平），之后随机加服本品或安慰剂。

在基线他汀治疗未达到LDL-C目标值的患者中（约82%），研究终点LDL-C达标患者的比例在本品组及安慰剂组分别为72%和19%。

此研究表明，在应用他汀类药物治疗过程中联合本品可显著降低血浆TC、LDL-C、Apo B和TG，升高HDL-C（见表4）。本品与各种他汀类药物联合降低LDL-C的效果相近。

表4 正在进行他汀治疗^a的原发性高胆固醇血症患者加用本品后的各指标变化均值（与基线值比较的平均变化量%）

治疗(日服) N TC LDL-C Apo B TG^b HDL-C

a应用各种他汀的患者比例：40%阿托伐他汀，31%辛伐他汀，29%其他（普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀）

b与基线值比较TG变化%中位数。

c与基线值相比较的LDL-C变化（他汀类药物+本品组的基础LDL-C为138mg/dl，他汀类药物+安慰剂组的基线LDL-C为139mg/dl）

在一项多中心、双盲、安慰剂对照、为期14周的研究中，621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原发性高胆固醇血症患者被随机分为两组，一组接受每天阿托伐他汀20mg治疗，另一组接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治疗。在LDL-C未达标患者中（LDL-C＜100mg/dl），阿托伐他汀单药治疗的患者可将剂量提高至80mg，阿托伐他汀联合本品的患者的阿托伐他汀剂量可提高至40mg。联合治疗组平均基线LDL-C为187mg/dl，60%为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。研究结束时，LDL-C达标率在单药治疗组为7%，而联合治疗组为22%，差异非常显著。第4周两组LDL-C降幅已具有显著差异（联合治疗24%，单药治疗组9%）。LDL-C达标率和降幅在杂合子家族性高胆固醇血症亚组患者中也呈现相似的结果。

在一项类似研究中，100例患者接受辛伐他汀20mg治疗后LDL-C未达标，其中一组接受辛伐他汀+本品10mg的治疗，另一组辛伐他汀剂量加倍，其结果与上述阿托伐他汀的研究相似。如LDL-C达标率具有显著差异（辛伐他汀单药治疗组为3%，联合治疗组为27%）。单药治疗组LDL-C平均降幅为11%，联合治疗组LDL-C平均降幅为24%。

与非诺贝特联合用药

在一项纳入混合性高脂血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照临床研究中，625名患者治疗12周，其中576名患者治疗达1年。患者随机接受安慰剂、单独应用本品、单独应用非诺贝特160mg或接受本品与160mg非诺贝特联合用药。

与单独使用非诺贝特相比，本品与非诺贝特联合显著降低TC、LDL-C、ApoB和非-HDL-C。TG降低百分比与HDL-C升高百分数与非诺贝特单药治疗相当，见表5。

表5 本品与非诺贝特联合对混合性高脂血症患者的作用

（^a治疗12周后与基线值^b比较的平均百分比变化）

a甘油三酯从基线平均百分比变化

b基线-未用降脂药物

治疗1年后血脂水平的改善与上述12周时的数据一致。

儿科患者（6至17岁）中的临床研究

在一项多中心、双盲、对照研究中，138例[59例男孩，（51例为TannerI阶段，6个为TannerⅡ阶段）和79例女孩（52例Tanner I阶段，22例Tanner Ⅱ阶段和1例Tanner Ⅲ阶段）]6至10岁(平均年龄8.3岁)的杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症患者随机接受本品10mg或安慰剂治疗12周。入选标准: 1）LDL-C基线水平＞159但＜400 mg/dl；2）病史、临床表现与HeFH一致。

第12周时，与安慰剂组相比，本品显著降低TC、LDL-C、Apo B和非-HDL-C。对TG和HDL- C的作用两组结果相似。

表6本品对儿科杂合子家族性高胆固醇血症患者的作用

（与未治疗基线^b相比的平均%变化^a）

a对于甘油三酯，与基线相比的几何平均%变化

b基线-未应用降脂药

在一项多中心、双盲、对照研究中，142例男孩和106例月经初潮后女孩(10至17岁（平均年龄为14.2岁）)杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者随机接受本品和辛伐他汀联合治疗或辛伐他汀单药治疗。入组要求： 1) LDL-C基线在160至400mg/dl之间；2)病史和临床表现与HeFH一致。患者接受6周的本品和辛伐他汀( 10mg、20mg或40mg) 联合治疗或辛伐他汀单药治疗(10mg、20mg或40mg)，随后27周接受本品和40mg辛伐他汀联合用药、或辛伐他汀40mg单药治疗，并在其后的20周内开放性接受本品和辛伐他汀(10mg、20mg或40mg)联合治疗。

第6周，依折麦布辛伐他汀（所有剂量）联合治疗组降低TC、LDL-C、 ApoB和非-HDL-C的作用显著高于辛伐他汀单药治疗组（所有剂量）， TG和HDL-C结果类似（见表7）。在第33周，与辛伐他汀单药治疗相比，依折麦布联合辛伐他汀治疗降低TC、LDL-C、Apo B、TG和非-HDL-C的作用更显著；两组增加HDL-C的作用类似。此外，第33周，依折麦布联合辛伐他汀治疗组达到美国儿科学会（AAP）推荐的LDL-C理想目标（<110mg/dl）的患者比例（63%）显著高于辛伐他汀40mg单药治疗组（27%）。在第53周，与基线水平相比，本品与辛伐他汀（所有剂量）联合治疗组的血脂平均变化百分比分别为：-39%（TC）; -49%（LDL-C），-23% （Apo B），+3%（HDL-C），-17 %（TG）和-46 %（非-HDL-C）。

表7依折麦布与辛伐他汀联合治疗对杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者的作用( ^a与未治疗的基线水平^b相比的平均%变化)

a对于甘油三酯，与基线相比的中位评价%变化

b基线-未应用降脂药

尚未在儿童中对每日本品与辛代他汀40mg以上剂量联合应用的安全性和疗效进行研究。本品尚未在年龄小于6岁的患者中进行研究。尚未对儿童使用本品治疗降低成年后的患病率和死亡率的有效性进行长期研究。

纯合子家族性高胆固醇血症

在一项评估本品对纯合子家族性高胆固醇血症的治疗效果的双盲、随机、为期12周的研究中，入选50例临床或基因型诊断为纯合子家族性高胆固醇血症患者，并非所有患者的LDL-C都异常，且均已接受了阿托伐他汀（40mg）或辛伐他汀（40mg）治疗。患者被分为三组，一组接受阿托伐他汀（40mg）或辛伐他汀（80mg），一组接受本品10mg+阿托伐他汀（40mg）或辛伐他汀（40mg），另一组接受本品10mg+阿托伐他汀（80mg）或辛伐他汀（80mg）。结果见表8。结果显示，本品与阿托伐他汀（40或80mg）或辛伐他汀（40或80mg）联合应用，降LDL-C的疗效显著优于辛伐他汀或阿托伐他汀（40mg-80mg）单药治疗。

表8 本品对纯合子家族性高胆固醇血症患者的降LDL-C作用

（与基线比较的平均%变化）

心血管疾病预防

进一步降低结局：依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验(IMPROVE-IT)是一个多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，入选18,144例发生急性冠脉综合征（ACS）10天以内的患者[急性心肌梗死（MI）或不稳定性心绞痛（UA）]。血脂水平为如患者未接受降脂治疗，LDL-C ≤ 125 mg/dL( ≤3.2mmol/L)，如已接受降脂治疗，LDL-C≤100mg/dL（≤2.6mmol/L）。患者被1:1比例随机分配至依折麦布/辛伐他汀10/40mg治疗组( n = 9067 )或辛伐他汀40 mg治疗组（n=9077），中位随访期为6.0年。

患者平均年龄63.6岁，男性76%，白人84%，糖尿病患者27%。该研究入组时，接受降脂治疗患者（n=6390）的平均LDL-C为80mg/dL（2.1mmol/L），未接受过降脂治疗患者（n=11594）的平均LDL-C为101mg/dL（2.6mmol/L）。住院前，34%ACS患者接受他汀类药物治疗。1年后，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者平均LDL-C为53.2mg/dL（1.4mmo/L），辛伐他汀单药治疗组平均LDL-C为69.9mg/dL（1.8mmol/L）。血脂参数采集自所有接受研究治疗的患者。

主要终点为心血管死亡、主要冠脉事件（MCE：定义为非致死性心梗、需住院治疗的不稳定心绞痛或随机30天后的任何冠脉血运重建）和非致死性卒中复合终点。结果显示，与辛伐他汀单药治疗相比，在辛伐他汀基础上加入依折麦布治疗对于心血管死亡、MCE和非致死性卒中的主要复合终点提供额外获益(相对风险降低6.4%，p=0.016)。9067例依折麦布/辛伐他汀治疗组中，2572例患者发生主要终点（7年Kaplan-Meier（KM）事件率32.72%），9077例辛伐他汀单药治疗患者中，2742例患者发生主要终点(7年KM事件率34.67%)。（见图1和表9。）预计这种增益与联用其他可有效降低心血管事件风险的他汀类药物的增益相似。

依折麦布/辛伐他汀治疗的效果在亚组分析的结果与总体结果一致，亚组分析包括性别、年龄、种族、糖尿病病史、基线血脂水平、既往他汀类药物治疗、既往卒中和高血压(见图2)。

图1： 依折麦布/辛伐他汀对心血管死亡、主要冠脉事件和非致死性卒中主要复合终点的影响

图2：心血管死亡、主要冠脉事件和非致死性卒中主要复合终点的亚组分析

表9 IMPROVE-IT研究中所有随机患者在治疗组中的主要心血管事件

* 6%剂量上调至依折麦布/辛伐他汀10/80mg。

^┼ 27%剂量上调至辛伐他汀80mg。

^╪ 7年时估计Kaplan-Meier事件率。

§ 包括缺血性卒中或类型待定的卒中。

慢性肾脏疾病(CKD )患者中重大血管事件的预防

心脏和肾脏保护研究(SHARP)是一项在9438例慢性肾脏疾病患者中进行的多国、随机、安慰剂对照的双盲研究，其中1/3基线时为透析患者。第一年，患者按照4:4:1的比例随机分配至依折麦布10mg辛伐他汀20mg固定复方制剂组、安慰剂组和辛伐他汀20mg组。1年期的辛伐他汀单药治疗组是为了比较依折麦布联合辛伐他汀与辛伐他汀单药治疗的安全性和降脂作用。在1年时，将辛伐他汀单药组重新按1:1随机分配为依折麦布10mg辛伐他汀20mg固定复方治疗组和安慰剂组。共计4650例患者分配到依折麦布10mg辛伐他汀20mg联合治疗组，4620例分配到安慰剂组，中位随访时间为4.9年。平均年龄62岁，男性63%、白人72%、糖尿病患者23%，未透析患者的估计平均肾小球滤过率（eGFR）为26.5mL/min/1.73m²，未定血脂入组标准。基线平均LDL-C为108mg/dl。1年后，与安慰剂相比，LDL-C降幅在辛伐他汀20mg单药治疔组为26%，依折麦布10mg辛伐他汀20mg联合治疗组为38%。研究中期（2.5年）时，相比安慰剂组，本品与辛伐他汀联合治疗组所有患者平均LDL-C降幅为32%。血脂检测结果包括所有不再服用研究药物的患者。

SHARP研究主要终点为比较随机时依折麦布辛伐他汀联合治疗组（n=4193）或安慰剂组（n=4191）患者的”重大血管事件”（MVE；定义为非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建）的意向性治疗分析。次要终点分析包括所有随机后(在研究基线或1年时)在本品与辛伐他汀联合治疗组( n=4650 )或安慰剂组( n=4620 )患者的复合终点的组成成分。

主要终点结果显示，本品与辛伐他汀联合治疗显著降低重大血管事件的风险（重大血管事件在安慰剂组为749例，本品与辛伐他汀联合治疗组为639例），相对风险降低16%（p=0.001）（参见图3）。

重大血管事件复合终点风险的降低与基线预定义亚组的结果一致（本品与辛伐他汀联合治疗组数值优于安慰剂组），亚组包括：年龄、性别、透析与非透析、eGFR、糖尿病、预先存在动脉粥样硬化性疾病、血压，或基线LDL-C水平的三分位。

图3:本品与辛伐他汀联合治疗对主要终点重大血管事件风险的影响

重大血管事件

所有随机化患者MVE各组成成分见表10。本品与辛伐他汀联合治疗显著性降低卒中和任何血管重建的风险，本品与辛伐他汀联合治疗对非致死性心梗和心源性猝死有非显著性数值优势。

表10 SHARP中所有随机化患者在治疗组中的重大血管事件^a

a对所有在基线或第1年时随机分配到本品与辛伐他汀联合治疗组或安慰剂组的SHARP患者的意向性治疗分析。

bMAE定义为非致死性心梗、冠心病死亡、非出血性卒中或任何血管重建的复合终点。

纯合子谷甾醇血症（植物甾醇血症）

一项研究评价了本品治疗纯合子谷甾醇血症的疗效。在此多中心、双盲、安慰剂对照、为期8周的研究中，37位患纯合子谷甾醇血症的患者被随机分配到服用本品10mg组（n=30）和安慰剂组（n=7）。本品显著降低谷甾醇和菜油固醇达21%和24%。安慰剂组患者谷甾醇及菜油固醇含量分别升高4%和3%。在研究中，本品逐渐降低谷甾醇及植物甾醇含量。

同时服用胆汁酸螯合剂和本品的患者（n=8）与只接受本品的患者（n=21）相比，谷甾醇及菜油固醇降低程度无差别。

【药理毒理】

药理作用

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-Pick C1-like1 （NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆周醇的清除。

毒理研究

遗传毒性：

体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验（有或无代谢活化作用），以及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:

大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达1000mg/kg/天（基于总依折麦布AUC_o-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的7倍）时，未见对生育力的明显影响。
致癌性：

大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达1500mg/kg/天，雌性大鼠剂量达500mg/kg/天（基于总依折麦布AUC_o-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的20倍），给药104周；小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达500 mg/kg/天（基于总依折麦布AUC_o-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的150倍），给药104周，未见肿瘤发生率明显增加。

【药代动力学】

吸收

口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布-葡萄糖苷酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度（Cmax），而依折麦布则在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。

依折麦布10mg同食物（高脂或无脂饮食）一起服用不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。

分布

依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7%及88～92%。

代谢

依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（Ⅱ相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢（Ⅰ相反应）。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20%和80～90%。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为22小时。

清除

受试者口服14C-依折麦布（20mg）后，总依折麦布约占血浆总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分5或6）服用单剂量依折麦布10 mg后，总依折麦布AUC较正常人群增加约1.7倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh评分7～9）的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的AUC较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh评分>9）患者的影响尚未明确，不推荐依折麦布用于这些患者。（参见【禁忌症】及【注意事项】，肝功能不全。）

肾功能不全

严重肾功能不全（n=8；平均CrCl≤30mL/min/1.73㎡）患者单剂量应用依折麦布10mg后，其总依折麦布AUC较正常人（n=9）增加1.5倍。但结果无临床意义。因此肾功能不全患者中无须调整剂量。

但该研究中的一名患者（肾移植多种药物治疗，包括环孢菌素）的总依折麦布暴露量为正常人12倍。

性别

女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高（升高值<20%）。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。

种族

根据药代动力学荟萃分析，本品在黑人及白人中的药代动力学无差异。

【贮藏】 遮光，密封保存（30℃以下）。

【包装】 铝塑包装，20片/盒。

【有效期】 18个月。

【执行标准】

【批准文号】

【上市许可持有人】

企业名称：湖南方盛制药股份有限公司

注册地址：湖南省长沙市麓松路789号

【生产企业】

企业名称：湖南方盛制药股份有限公司

生产地址：湖南省长沙市麓松路789号

邮政编码：410205

电话号码：0731-88997128

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