在我国，肺癌发病率和死亡率居所有癌症之首。国家癌症中心调查显示，2015 年，我国新发肺癌病例约为 78.7 万例，发病率为 57.26/10 万。
按照病理组织学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, 简称 NSCLC）两大类。后者是最常见的类型，占所有肺癌的 85%，其 5 年生存率仅为 16%。
要想治疗非小细胞肺癌，一个关键的靶点是 KRAS 基因。然而，科学界努力了 30 多年也未能找到“攻破”它的药物。直至最近，一种名为索托拉西布的靶向药横空出世，其 2 期临床试验结果刊登在世界顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。
擒贼先擒王，如何攻破 KRAS 基因？
癌症的发生，常伴随着数千个基因突变，在这为数众多的基因突变中，只有少数的基因是这场细胞“叛变”的主角，它们被称为“驱动基因”。
KRAS 就是一种重要的驱动基因，也是人类癌症中最常发生突变的癌基因。其中 KRAS p.G12C 突变使得肿瘤细胞的增殖和存活能力增强，它发生于约 13% 的非小细胞肺癌，以及 1%～3% 的结直肠癌和其他癌症。KRAS 突变也与靶向治疗的耐药及不良结局有关。
擒贼要先擒王，癌症靶向治疗的药物靶点，就是这些驱动基因。通过识别携带这类突变驱动基因的肿瘤细胞，靶向药物可以阻断信号通路，抑制和杀伤肿瘤细胞，相比传统放化疗更精准，副作用更低，能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期。
尽管科学界努力了 30 多年，但由于 KRAS 蛋白表面缺乏能够与药物分子结合的明显结构，因此让药物“无从下手”。明知道造反的“带头大哥”是谁，但你却怎么样都攻不破它，怪不得科学家无奈地称之为“无药可治”的驱动基因。
终于，全球首款治疗 KRAS 突变的癌症药物——索托拉西布诞生了，这给沉闷已久的药物研发业注入一剂强心针。原来，科学家在 KRAS 蛋白上找到一个不起眼的表面凹槽，而索托拉西布恰能与之结合，控制住“带头大哥”，平息癌细胞的“造反”势头。并且，这个作用是不可逆的，这使得药物的效力和选择性得到增强。
2 期临床试验，八成患者肿瘤缩小
继 1 期临床试验取得可喜成果之后， 2 期试验继续探索在局部晚期或转移性 KRAS p.G12C 突变的非小细胞肺癌患者中，索托拉西布单药治疗的疗效和安全性。
具体来说，本次试验纳入了 128 例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，他们都携带有 KRAS p.G12C 突变，且曾接受过化疗或化疗联合免疫治疗。患者每日口服一次索托拉西布，每次 960mg。用药持续至发生疾病进展，出现无法接受的副作用，或者患者撤回知情同意。
截止 2021 年 3 月 15 日，这些患者的中位治疗持续时间为 5.5 个月。通过造影剂增强的 CT 或磁共振，研究人员评估了肿瘤缓解情况，发现客观缓解率达到 37.1%，中位缓解持续时间为 11.1 个月，中位无进展生存期为 6.8 个月，中位总生存期为 12.5 个月。此外，大多数患者（80.6%）都实现了肿瘤缩小和疾病控制。
在安全性方面，126 例患者中有 88 例（69.8%）发生了与治疗相关的不良事件，其中 26 例是较严重的 3 级事件（19.8%）或 4 级事件（0.8%）。最常见的不良事件包括腹泻、恶心、疲劳、以及丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平升高。
在此项 2 期试验中，索托拉西布使患者在临床上持久获益，且无新的安全信号。与此同时，比较索托拉西布和化疗药物的 3 期试验正在进行中。如今，索托拉西布已成为首个被美国食药监局批准用于非小细胞肺癌 KRAS 基因突变二线治疗的标靶药物。
将复杂的基因资讯转化为可实行的癌症治疗方案，精准医疗为晚期癌症患者的长期生存带来了希望。