2017年9月1日，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）重新批准了一种抗体—药物偶联的靶向药——吉妥珠单抗（商品名：麦罗塔，由辉瑞公司生产）的适应证。这种药物通过静脉注射给药，用于治疗新诊断的CD33阳性成人急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者，以及2岁以上的复发性难治性急性髓细胞白血病患者。
吉妥珠单抗的上市路线可谓“一波三折”，早在2000年5月，它就获得FDA加速审批，单药治疗初始治疗后复发的CD33阳性老年急性髓细胞白血病患者。然而，验证性临床试验表明，尼妥珠单抗并不能改善生存，还会出现严重副作用，与早期死亡风险升高相关。2010年，辉瑞公司自愿将该药撤市。此次的重新获批，也意味着吉妥珠单抗重返美国市场。
需要说明的是，此次获批的适应证与2000年时全然不同——对于初诊CD33阳性急性髓细胞白血病，此次批准的是尼妥珠单抗与诱导化疗联合治疗，或有条件的单药治疗，以及低剂量治疗。
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什么是CD33阳性急性髓细胞白血病？
急性髓细胞白血病是一种快速进展的癌症，在患者的血液和骨髓中会出现大量异常白细胞。急性髓细胞白血病是成人中最常见的急性白血病，约占全部急性白血病病例的80%。目前的治疗，对急性髓细胞白血病患者的生存改善极为有限，仅有25%的急性髓细胞白血病患者生存时间能超过5年。
CD33属于免疫力球蛋白超家族成员，由364个氨基酸残基构成。CD33髓系细胞分化抗原，在90%医生的病人都能检测到， 更为重要的是它在造血干细胞表面不表达， 抗CD33的抗体能与CD33特异结合，从而进一步发挥生物学作用，因此CD33成为肿瘤治疗的良好靶点。
什么是尼妥珠单抗？
尼妥珠单抗是一种靶向CD33的单克隆抗体和细胞毒素卡其霉素偶联而成的药物。尼妥珠单抗通过静脉注射进入人体后，会与CD33抗原相结合。之后，CD33会将尼妥珠单抗中的卡其霉素吸收入细胞中溶酶体，然后在白血病细胞内释放卡其霉素，造成单链和双链DNA的断裂，阻断癌细胞的生长并导致其死亡。
疗效证据：无事件生存期延长了7.8个月
尼妥珠单抗作为诱导治疗的获批主要基于一项临床试验（ALFA-0701）。在试验中，新诊断的急性髓细胞白血病患者随机接受诱导化疗方案或是尼妥珠单抗+诱导化疗（柔红霉素联合阿糖胞苷）。结果发现，尼妥珠单抗联合诱导化疗使得患者的中位无事件生存期延长了7.8个月（17.3个月 vs 9.5个月）。无事件生存时间是指从随机分组开始直至患者无法耐受诱导化疗，或疾病复发，或死亡之间的时间。
研究还发现，在将尼妥珠单抗添加到诱导化疗后，并未增加与治疗相关的死亡。
此次提示获批的另一适应证——在特定条件下，可使用尼妥珠单抗单药治疗——主要是基于两项小型临床试验的结果。
在第一项试验中，237例年龄超过75岁（61岁～75岁）、拒绝强化诱导化疗的患者被随机分配接受吉妥珠单抗或最佳支持治疗（包括姑息性化疗）。吉妥珠单抗治疗的平均总生存时间更长（4.9个月 vs 3.6个月）。
在另一项研究中，57例首次复发的患者，先使用妥珠单抗治疗，随后用阿糖胞苷巩固化疗，26％的患者达到完全缓解，平均无复发的生存期达11.6个月。
黑框警告：需警惕严重且致命的肝损伤
尼妥珠单抗的常见不良反应主要包括发烧、恶心、感染、呕吐、出血、血小板减少、口腔溃疡和口腔炎、便秘、皮疹、头痛和中性粒细胞减少。
需指出的是，尼妥珠单抗的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药无论是单药还是与诱导化疗联合，都可能引起致死性的肝损伤，包括严重或致命的肝静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD），也称为窦状阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。VOD或SOS指的是小的肝静脉由于血管内膜炎和纤维化引起的闭塞。主要表现为肝血窦扩张、肝脾大、腹水及门静脉高压。
除了肝损伤，吉妥珠单抗的其它罕见但严重的副作用还包括输液过敏反应、出血及胎儿毒性。
如何使用尼妥珠单抗？
根据获批的产品说明书，尼妥珠单抗的推荐用法及用量如下：
- 在输注尼妥珠单抗前半小时，需要先口服650 mg对乙酰氨基酚以及50 mg苯海拉明，以及1 mg/kg的强的松或等效的糖皮质激素替代物。
- 针对新适应证，尼妥珠单抗的推荐用法为1个诱导周期和2个巩固周期。在诱导周期中，推荐剂量为3 mg/m（最多用到一瓶4.5 mg），对于需要第2次诱导的患者，不可以在第二次诱导周期中再使用尼妥珠单抗。在巩固周期中，只推荐第一天使用，推荐剂量为3 mg/m（最多用到一瓶4.5 mg）。
- 怀孕或哺乳的女性不应服用尼妥珠单抗，因为它可能对正在发育的胎儿或新生儿造成伤害。
- 治疗期间应该经常监测肝功能。
尼妥珠单抗波折的上市路线提示，并非所有人都能从这个药物的治疗中获益。目前的证据提示，复发风险低的急性髓细胞白血病患者从尼妥珠单抗的治疗中获益最多，而复发风险高的患者获益极为有限。这可能由于尼妥珠单抗本身具有一定的毒性，需要时间对药物发生反应后才能起效，复发风险高的患者对药物发生反应的时间有限，所以疗效不佳。但目前尚未完全明确哪些患者最可能从尼妥珠单抗中获益。
此外，重新获批也得益于更低的用药剂量，但尼妥珠单抗仍存在比较严重的副作用。因此，对于最容易发生副作用的患者，需要更加注意调整治疗剂量、合理规划治疗，避免治疗的毒性。
尼妥珠单抗（麦罗塔）尚未在我国获批，已获批的尼妥珠单抗是由百泰生物生产的泰欣生，主要用于鼻咽癌的治疗。