肝癌免疫治疗的新进展

肿瘤的免疫治疗由来已久，最早可以追溯到十九世纪末。经历了大约半个世纪的沉默期，从 20 世纪 60 年代开始，肿瘤的免疫治疗快速发展，各种肿瘤特异性单克隆抗体以及免疫系统调节剂均在治疗肿瘤上取得良好的效果。

肿瘤免疫治疗的种类

在疾病状态下，机体正常的免疫功能被肿瘤细胞所“贿赂”，使得肿瘤细胞逃避了机体的免疫监视。肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞的一种治疗方法。

与传统经典的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗的靶向不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

细胞治疗

主要通过使用细胞因子刺激来活化 T 细胞，使之恢复杀伤肿瘤细胞的功能，如肿瘤浸润性淋巴细胞、CIK 细胞、CTL 细胞；或者通过基因工程改造 T 细胞，增加识别肿瘤受体的特异性来治疗肿瘤的 CAR-T 疗法。

肿瘤疫苗

通过将肿瘤抗原注入人体内，激活人体的免疫系统来清除肿瘤。Sipuleucel-T 疫苗作为首个肿瘤疫苗，已于 2010 年 4 月 29 日被美国 FDA 批准上市，用于治疗前列腺癌。

免疫系统激动剂

通过给机体一定量的细胞因子 IL-2 或者免疫佐剂卡介苗，来增强机体的免疫功能。

免疫检查点抑制剂

通常情况下，机体的免疫系统可以识别并且杀伤肿瘤细胞，但是肿瘤细胞可以通过降低自身抗原的免疫原性或者诱导机体免疫抑制，避免机体免疫系统的监视。

当前研究最热的 PD-1 和 CTLA-4 是免疫检查点抑制剂的典型代表。

  • PD-1：即程序性死亡蛋白-1。肿瘤细胞表面表达大量的 PD-L1，能够与 T 细胞表面受体 PD-1 结合，抑制 T 细胞活化增殖，使肿瘤细胞逃避 T 细胞的杀伤。针对 PD-1 的单克隆抗体能够解除 T 细胞活化的抑制作用，起到杀伤肿瘤的效果。美国 FDA 已批准派姆单抗、纳武单抗、阿特朱单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗等药物上市，用于治疗晚期恶性黑色素、非小细胞肺癌、晚期尿路上皮癌。

  • CTLA-4：细胞毒性 T 淋巴细胞抗原。主要作用于免疫反应的启动阶段，当抗原呈递细胞和 T 细胞结合时，CTLA-4 会转移到 T 细胞表面，结合刺激分子 CD80 和 CD86，从而抑制 T 细胞的活化和增殖。美国 FDA 已批准伊匹单抗、曲美母单抗等药物上市，用于治疗晚期恶性黑色素瘤和恶性间皮瘤。

肝癌免疫治疗的临床应用

针对 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等免疫检查点的阻断剂，均有在肝细胞癌中开展相关临床研究。

纳武单抗

2017 年 9 月 23 日，免疫治疗终于给肝癌患者及医生带来了惊喜。PD-1 抑制剂纳武单抗被美国 FDA 批准，用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌，这也是首个在肝癌治疗上获 FDA 批准的免疫药物。

该药的获批是基于一项纳武单抗治疗晚期或转移性肝细胞癌 I/II 期 CheckMate-040 临床研究，结果显示，使用纳武单抗的患者具有较好肿瘤反应率和反应持续时间。治疗组超过 50% 的肝癌患者存活超过 15 个月，疾病控制率为 65%，客观缓解率为 20%。

在分析纳武单抗的获益人群时发现，基于 PD-L1 表达的分层对客观缓解率并无明显影响，考虑到总体有效率仍较低，寻找真正的获益人群至关重要。dMMR/MSI-H、肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB) 等疗效预测指标的价值仍需探索，因此肝癌免疫抑制剂药物的疗效预测生物标记物尚不明确，也期待 III 期临床研究给出答案。

派姆单抗

2017 年 5 月 23 日，美国 FDA 批准 PD-1 抗体派姆单抗用于错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的 15 种实体瘤的治疗。也就是说，对于这些特定基因突变的实体瘤患者，不管癌种分类，都可以使用派姆单抗获益。不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，因此具有里程碑式的意义。

但不同瘤种中，dMMR/MSI-H 出现的比率不同，在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等类型中人数相对较多，约为 13%~22%；在肝细胞癌中大约占 16%。

这类肿瘤如果进展到晚期，通常对化疗不敏感，而且由于 DNA 突变多容易产生耐药，故预后较差。但随着 PD-1/PD-L1 抑制剂的出现，这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。

肿瘤突变负荷 (tumor mutational buren, TMB) 也是比较热门的生物标志物之一，肝癌相较其它实体瘤的平均水平有较高的肿瘤突变负荷，因此 TMB 也可作为肝癌精准免疫治疗的生物标志物之一。

肝癌免疫治疗的展望

纳武单抗的获批开启了肝癌免疫治疗的新时代。此外，有关派姆单抗在肝细胞癌中的应用已经被美国 FDA 授予优先审评资格，预计在 2018 年 11 月 9 日之前完成审批。

这是一项非随机、开放标签、多中心的 II 期临床试验 (KEYNOTE-224)。在这项临床试验中，104 名接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者接受了派姆单抗治疗。

结果显示，派姆单抗组患者客观缓解率为 17％，1％ 的患者达到完全缓解，16％ 的患者达到部分缓解，44％ 的患者病情稳定。继 KEYNOTE-224 临床试验后，KEYNOTE-240 和 KEYNOTE-394 临床 III 期试验将探索派姆单抗作为单独的二线疗法治疗晚期肝细胞癌的效果。

综上，由于免疫治疗疗效偏低，联合治疗或许是未来肝癌治疗领域的发展方向，例如 PD-1/PD-L1 单抗联合化疗、PD-1/PD-L1 单抗联合靶向药物，以及不同的免疫治疗药物之间的联合，其中 PD-1/PD-L1 联合 CTLA-4 已应用在恶性黑色素瘤等治疗中，并获得一定的疗效。期待联合治疗给肝癌患者带来新的希望！