白血病有哪些常见的靶向药物？

白血病是死亡率极高的造血系统恶性肿瘤，目前主要的治疗手段为细胞毒药物化疗，联合造血干细胞移植，虽然改善了部分患者的生存，但多数患者仍面临复发和难治的风险，严重的感染和出血等不良反应几乎伴随着每次化疗。

靶向治疗，是在细胞或分子水平上，针对明确致癌位点的一种治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）。现阶段白血病的靶向治疗主要有以下几种：

靶向基因突变药物

FLT-3 在造血中发挥关键作用。急性髓系白血病（acute myeloblastic leukemia, AML）患者具有较高的 FLT-3 基因突变率，可分成 2 型，包括 ITD 型和 TKD 型，ITD 型预后不良。

靶向 FLT3-ITD 的药物包括：

异柠檬酸脱氢酶基因（Isocitrate dehydrogenase gene, IDH）是一类家族酶，在正常细胞代谢中至关重要。IDH 突变率约占 AML 的 15%~30%，分为 IDHl 和 IDH2。

Ivosidenib（AG-120）为 IDHl 突变抑制剂，Enasidenib（AG221）可以诱导伴 IDH2 突变的白血病细胞分化。该类药物联合化疗药物治疗 AML 患者，具有良好的耐受性和疗效。

Ruxolitinib 是一个 JAK1/JAK2 小分子激酶抑制剂，对于 JAK2-V617F 突变的白血病患者，亦有相当的疗效。

慢性髓系白血病或费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病患者，存在 BCR-ABL 融合基因，可应用酪氨酸激酶抑制剂，包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等口服治疗，能够显著提高缓解率和长期生存率。

B 淋巴细胞瘤 2（BCL2）拮抗剂：BCL2 家族是主要的抗凋亡蛋白。venetoclax 是临床主要使用的高选择性 BCL2 拮抗剂，联合化疗治疗 AML 的 Ⅲ 期临床试验正在开展中。
细胞因子-受体介导的靶向治疗：如 FDA 批准的 DAB486-IL-2 用于治疗 IL-2R 的晚期难治性血液系统恶性肿瘤。

大多数 AML 相关的基因突变都影响了下游转录因子或重要的表观遗传调控元件。表观遗传修饰酶因其保守的结构和催化亚基可能成为难治性 AML 的潜在治疗靶点。

甲基化酶抑制剂：白血病患者的许多抑癌基因都高度甲基化而处于失活状态。靶向 DNA 甲基化酶的地西他滨和靶向DNA/RNA 的阿扎胞苷，均可有效改善患者中位生存期。
端粒沉默样阻断蛋白抑制剂（ DOT1L抑制剂）：EPZ-5676 是具有较高靶向性的 DOT1L 组蛋白甲基转移酶抑制剂，较其他甲基转移酶的选择性强 37000 倍，已进入临床试验。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACs抑制剂）：HDAC 抑制剂可使白血病细胞发生周期停滞、生长抑制或者细胞凋亡。国外的 Vorinostat 和我国自主研制的西达本胺，均在白血病患者中获得了一定疗效。

吉妥珠单抗奥唑米星（GO）：是一种抗 CD33 抗体类似物，用 DNA 插入抗生素卡霉素为有效载荷的方法构建。主要用于治疗新诊断的 CD 33+ 的成人 AML，以及治疗复发／难治性成年人和 2 岁及以上儿童的 CD33+AML。GO 可与柔红霉素和阿糖胞苷联合治疗新诊断的成年人 AML，也可单药治疗初诊的成年人和儿童 AML。
SGN—CD33A：是一种针对 CD33 单抗药物的偶联药物，通过交联 DNA 和阻断细胞分裂诱导细胞死亡，应用于白血病相关的临床试验。

近年来，T 细胞治疗策略在急性淋巴细胞白血病的治疗中获得了较大进展，CAR-T 的出现为治愈白血病成为了可能，但同时出现了一些治疗中发生的不良反应，主要包括靶/脱肿瘤毒性、细胞因子释放综合征和基因突变等。

随着免疫学、细胞遗传学、分子遗传学及分子生物学的发展，白血病的靶向治疗研究前景广阔，新的药物不断出现，在不同人群中疗效也不尽一致。合理的利用上述靶向药物，有望取得新的突破，实现个体化、更精准化的治疗。