多西他赛注射液说明书

核准日期：

修改日期：

 

多西他赛注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

【药品名称】

通用名称：多西他赛注射液

英文名称：Docetaxel Injection

汉语拼音：Duoxitasai Zhusheye

【成份】

活性成份：多西他赛

化学名称：{2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]}-β-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯

化学结构式：

分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄

分子量：807.88

辅料：聚山梨酯80，无水枸橼酸和无水乙醇。

【性状】本品为无色至棕黄色的澄明液体。

【适应症】

乳腺癌

1、适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

2、多西他赛联合曲妥珠单抗，用于HER 2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。

3、多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。

非小细胞肺癌

适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。

前列腺癌

多西他赛联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。

胃癌

多西他赛联合顺铂和5-氟尿嘧啶（TCF方案）用于治疗既往未接受过化疗的晚期胃腺癌，包括胃食管结合部腺癌。

【规格】

1ml：20mg

【用法用量】

多西他赛只能用于静脉输注。

推荐剂量：

一般性

多西他赛的推荐剂量为每三周75mg/m²滴注一小时。为减少体液潴留的发生和严重性，减轻过敏反应的严重性，除有禁忌外，所有患者在接受多西他赛治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg（例如：每日2次，每次8mg），持续3天。只有医生才能修改治疗方案。多西他赛不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm³的患者。多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少；中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm³；重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应酌情递减。

治疗前列腺癌时，同时给予强的松或强的松龙，推荐化疗前用药剂量及方案为：患者在接受多西他赛治疗前12小时，3小时及1小时，口服地塞米松8 mg（见《注意事项》）。预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以减轻药物血液毒性发生的风险。

乳腺癌

在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素50mg/m²及环磷酰胺500mg/m²一小时后，给予多西他赛75mg/m²，每三周一次，进行6个周期（见治疗中调整剂量）。

治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，多西他赛用药的推荐剂量为100mg/m²。一线用药时，多西他赛75mg/m²联合阿霉素（50mg/m²）（见安全处置建议）。

与曲妥珠单抗联合用药时，多西他赛推荐剂量为：100mg/m²，每三周一次，曲妥珠单抗每周一次。在一项关键临床研究中，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第一次用药后一天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法及用量，见其产品说明书。

非小细胞肺癌

治疗非小细胞肺癌时，对于既往未经治疗的患者推荐剂量为多西他赛75mg/m²并立即给予顺铂75mg/m²静脉输注30-60分钟。对于既往含铂治疗失败的患者，多西他赛推荐剂量为75mg/m²单药治疗。

前列腺癌

推荐剂量为多西他赛75mg/m²，每3周一疗程，连续口服强的松或强的松龙每日2次，每次5mg

胃癌

推荐剂量为多西他赛60mg/m²输注1小时，随后给予顺铂60mg/m²输注1-3小时（均仅在用药第1天），在顺铂输注结束时开始输注5-氟尿嘧啶每天剂量600mg/m²持续24小时静脉输注，连续5天。治疗每三周重复一次。顺铂治疗前患者必须接受止吐药治疗并适度水化。发生发热性中性粒细胞减少症或伴中性粒细胞减少症的感染或中性粒细胞减少症持续7天以上（参见治疗中调整剂量部分）时，在第二个周期和/或随后的周期推荐使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。患者需口服地塞米松作为预防用药，避免过敏反应的发生，降低和/或延迟皮肤毒性和多西他赛相关的液体潴留的发生。按以下规定时间服用：

地塞米松8mg 口服，共6次。

1. 化疗前夜

2. 化疗当天清晨睡醒后即刻

3. 输注多西他赛前1小时

4. 化疗当晚

5. 化疗后一天的早晨

6. 化疗后一天的晚上

治疗中调整剂量：

一般性：

多西他赛应用于中性粒细胞计数≥1500/mm³的患者。

多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少；中性粒细胞数目<500/mm³持续一周以上；重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应由100mg/m²减至75mg/m²，及/或由75mg/m²减至60mg/m²。若患者在60mg/m²剂量时仍然出现以上症状，应停止治疗。

乳腺癌辅助化疗

在关键的临床研究中，接受乳腺癌辅助化疗的患者，出现并发性中性粒细胞减少（包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染），在所有以后的用药周期中，推荐预防使用G-CSF（如：第4天至第11天）。若患者持续出现以上反应，应坚持使用G-CSF，并将多西他赛剂量减少至60mg/m²。

然而，临床实践中中性粒细胞减少可能较早出现。因此应权衡患者中性粒细胞减少的危险及当前使用的推荐剂量而使用G-CSF。

如果未使用G-CSF，多西他赛剂量应由75减至60mg/m²。发生3级或4级口腔炎的患者应将剂量减至60mg/m²。

与曲妥珠单抗联合用药时，对于曲妥珠单抗剂量调整，见其产品说明书。

联合顺铂治疗

对于起始剂量为多西他赛75mg/m²联合顺铂的患者，且前期疗程中曾出现血小板最低值<25000/mm³，或曾出现发热性中性粒细胞减少，或曾出现严重的非血液学毒性，下一疗程的多西他赛剂量应减为65mg/m²。顺铂剂量调整，见其产品说明书。

联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗：

对于起始剂量为多西他赛60mg/m²联合顺铂与5-氟尿嘧啶（5-FU）的晚期或复发性胃癌患者，在治疗中发生严重的血液学毒性和/或非血液学毒性时可调整剂量。使用NCI －CTC 3.0标准对毒性反应进行分级。

一些毒性反应（如腹泻）可促使联合用药中一种以上的药物减量。

如果患者发生了某种毒性反应，而建议的处理方案出现矛盾时，应采用推荐的最保守的剂量调整（适合最严重毒性的剂量减少）。注意：因毒性反应降低的剂量不必再次增量。

毒性反应发生时可进行两次连续药物减量；如果两次减量和/或最长达2周的延迟给药仍不能缓解这种毒性反应，应终止治疗。

血液学毒性：

若使用G-CSF后仍有发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染的情况发生，多西他赛剂量应降低20%。若再次出现并发性中性粒细胞减少，多西他赛剂量应再次降低20%。如果血小板减少至<50×10⁹/L，多西他赛应减量20%。当中性粒细胞计数恢复至≥1.5×10⁹/L并且血小板计数恢复至≥75×10⁹/L 的患者，方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件进行剂量调整。

胃肠道毒性：

皮肤反应：疗程中出现3级皮肤反应时，应延迟给药至≤1级，同时多西他赛减量20％后再次治疗。

指甲改变：不进行剂量调整。

特殊人群

肝功能有损害的患者：根据100mg/m²多西他赛单药治疗的药代动力学数据，ALT 和/或AST>1.5×ULN同时碱性磷酸酶>2.5×ULN的患者，多西他赛的推荐剂量为75mg/m²（见《注意事项》及《药代动力学》）。对于血清胆红素>ULN和/或ALT及AST>3.5×ULN并伴有碱性磷酸酶>6×ULN的患者，除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。

多西他赛联合顺铂与5-FU治疗胃癌，在关键的临床研究中，不包括ALT和/或AST>1.5×ULN同时碱性磷酸酶>2.5×ULN，和胆红素>ULN的患者。对于此类患者除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。在其它适应症中也无肝功能有损害的患者多西他赛联合治疗的数据。

【不良反应】

从以下单药治疗及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应：

. 1312例患者接受100mg/m²以及121例患者接受75mg/m²多西他赛单药治疗。

. 258例患者接受75mg/m²多西他赛联合阿霉素50mg/m²治疗。

. 406例患者接受75mg/m²多西他赛联合顺铂75mg/m²治疗。

. 92例患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。

. 332例患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。

.1276例患者（744例在TAX316试验，532例在GEICAM9805试验）接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。

. 300例胃癌患者（221例为Ⅲ期临床试验受试者，79例为Ⅱ期临床试验受试者）接受多西他赛联合顺铂与5-FU治疗。

主要根据NCI通用毒性标准（3级=G3，3-4级=G3/4；4级=G4）及COSTART术语和MedDRA术语描述反应类型及严重程度。部分表格中”重度”系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判定，其定义为3级和/或3-4级的不良事件。频度定义为：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100，1/10）；不常见（≥1/1000，1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应。

多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积见《用法用量》及《注意事项》；减少至最低点的中位时间为7天，发生重度中性粒细胞减少（<500/mm³）的中位持续时间为7天］，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。

在联合曲妥珠单抗治疗中，列出报告发生率≥10%的不良事件（所有级别）。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组， SAE发生率（40%比31%）及4级AE（34%比23%）的发生率增高。

多西他赛常见不良反应如下：

免疫系统疾病

过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是：面部潮红，伴或不伴有瘙痒的皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及发热或寒战。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复（见《注意事项》）。

各类神经系统疾病

当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》及《注意事项》）。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。

皮肤及皮下组织类疾病

观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有瘙痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导（见《用法用量》及《注意事项》）。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。

全身性疾病及给药部位各种反应

注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。

体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的（见《注意事项》）。

多西他赛100mg/m²单药：

血液及淋巴系统疾病

罕见：出血事件合并G3/4血小板减少症。

各类神经系统疾病

数据表明多西他赛100mg/m²单药治疗后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在3个月之内自行恢复。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在21天之内逆转。

全身性疾病及给药部位各种反应

至治疗中断的中位累积剂量为超过1,000mg/m²，至体液潴留恢复的中位时间为16.4周（范围0-42周）。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者（中位累积剂量：818.9mg/m²）比未预防用药患者（中位累积剂量：489.7mg/m²）延迟；然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。

多西他赛75mg/m²单药：

多西他赛75mg/m²联合阿霉素：

多西他赛75mg/m²联合顺铂：

多西他赛100mg/m²联合曲妥珠单抗：

血液及淋巴系统疾病

非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加（用NCI-CTC标准，G3/4中性粒细胞减少，32%比22%）。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛100mg/m²时的最低全血计数的检验结果显示，97％患者发生中性粒细胞减少症，其中76％为4级。与多西他赛单药相比，发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性脓毒症的发生率高于多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者（23%比17%）。

心脏器官疾病

在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有2.2%的患者发生症状性心力衰竭，而多西他赛单药组为0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64%前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为55%。

多西他赛75mg/m²联合强的松或强的松龙：

以下相关数据来源于中国前列腺癌注册研究，该结果与上表类似，未发现新的不良反应。

多西他赛75mg/m²联合阿霉素及环磷酰胺在淋巴结阳性（TAX-316）和淋巴结阴性（GEICAM9805）的乳腺癌患者的整合数据不良反应列表：

各类神经系统疾病

在淋巴结阳性乳腺癌研究中（TAX316）在化疗结束时在有外周感觉神经病变的84例患者中10例患者随访期间观察到外周感觉神经病变仍在持续。

心脏器官疾病

在TAX316研究中，26例（3.5%）TAC组患者和17例（2.3%）FAC患者，发生了充血性心力衰竭。除了每个治疗组的一例患者，所有以上患者均在治疗期30天后诊断为充血性心力衰竭。2例TAC组患者和4例FAC组患者均死于心力衰竭。

在GEICAM 9805研究中，3例（0.6%）TAC组患者和3例（0.6%）FAC组患者在随访期，发生了充血性心力衰竭。1例TAC组患者死于扩张型心肌病

皮肤和皮下组织类疾病

在TAX316研究中，有687例TAC组患者和645例FAC组患者，在化疗结束后的随访期间报道有脱发现象。

随访期末，有29例TAC组患者（3.9%）和16例FAC组患者（2.2%）观察到持续脱发现象。

在GEICAM9805研究中，有49例（9.2%）TAC组患者和35例（6.7%）FAC组患者，在化疗结束后的随访期间报道仍有脱发现象。随访期末，有3例（0.6%）TAC组患者和1例（0.2%）FAC组患者观察到持续脱发现象。

生殖系统及乳腺疾病

在TAX316研究中，在化疗结束时在有闭经的202例患者中121例患者随访期间观察到闭经正在持续。

在GEICAM9805研究中，在中位随访10年5个月时，有18例（3.4%）TAC组患者和5例（1.0%）FAC组患者观察到持续闭经现象。

全身性疾病及给药部位各种反应

在TAX316研究中，在化疗结束时，在有外周水肿的119例TAC组患者中19例患者随访期间观察到外周水肿仍在持续，23例FAC组患者中4例患者随访期观察到外周水肿仍在持续。

在GEICAM 9805研究中，在化疗结束时，在有淋巴水肿的5例TAC组患者中4例患者和随访期间观察到淋巴水肿仍在持续，2例FAC组患者中1例患者随访期间观察到淋巴水肿仍在持续。

急性白血病/骨髓增生异常综合征

在TAX316研究为期十年的随访中，744例TAC组患者中的4例，736例FAC组患者中的1例，被报道患急性白血病。744例TAC组患者中的2例，736例FAC组患者中的1例，被报道患骨髓增生异常综合征。

在GEICAM 9805研究为期十年的随访中，在532例TAC组患者中的1例患者（0.2%）出现急性白血病，FAC组患者中没有报告病例。两个治疗中组均没有患者诊断为骨髓增生异常综合征。

中性粒细胞减少并发症

下面的表格中显示，4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和中性白细胞减少性感染的发病率在GEICAM9805研究TAC组接受G-CSF一级预防的患者中降低。

TAC组患者接受或未接受G-CSF一级预防的中性粒细胞减少的并发症发生情况（GEICAM 9805）。

	未接受G-CSF一级预防 （n = 111） n （%）	接受G-CSF 一级预防 （n = 421） n （%）
中性粒细胞减少（G 4）	104（93.7）	135（32.1）
发热性嗜中性粒细胞减少	28 （25.2）	23（5.5）
中性白细胞减少性感染	14（12.6）	21（5.0）
中性白细胞减少性感染（G3/4）	2（1.8）	5（1.2）

多西他赛75mg/m²联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗胃腺癌（根据V325研究）不良反应列表：

血液及淋巴系统异常

发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为17.2%和13.5%，且与是否使用G-CSF无关。19.3%的患者（10.7%周期）使用G-CSF作为二级预防用药。当患者预防使用G-CSF时，发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为12.1%和3.4%，而不使用G-CSF时，发生率分别为15.6%和12.9%。

多西他赛60mg/m²联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗晚期胃腺癌（根据中国DOCET_L_02195研究）不良反应列表：

MedDRA系统 器官分类	非常常见不良反应	常见不良反应	不常见不良反应
感染及侵染性疾病		感染（G3/4：0.8%）	传染性小肠结肠炎（G3/4：0.8%）； 脓毒性休克（G3/4：0.8%）
血液及淋巴系统疾病	贫血（G3/4：5.0%）； 发热性中性粒细胞减少（G3/4：12.6%）		白细胞减少（G3/4：0.8%）
免疫系统异常			超敏反应（G3/4：0.8%）
代谢及营养异常	食欲下降（G3/4：2.5%）	低钠血症（G3/4：3.4%） 低钙血症（G3/4：0.8%） 低钾血症（G3/4：1.7%） 低镁血症；低蛋白血症
精神异常			认知障碍；谵妄 （G3/4：0.8%）
各类神经系统疾病		头晕；感觉减退	外周感觉神经病（G3/4：0.8%） 晕厥（G3/4：0.8%） 头痛；掌跖红肿疼痛综合征
耳及迷路类疾病			听觉减退（G3/4：0.8%）
心脏器官疾病			心悸
胃肠系统疾病	腹泻（G3/4：12.6%）； 恶心（G3/4：2.5%）； 口腔炎（G3/4：4.2%）； 口腔溃疡（G3/4：3.4%） 呕吐（G3/4：7.6%）	便秘； 腹痛（G3/4：0.8%）； 肠梗阻 （G3/4：1.7%）；呃逆；消化不良；腹胀；口干；呕血；食管炎	腹部不适；肛门脓肿；结肠炎；味觉障碍；黑便；口腔粘膜红斑
肝胆系统疾病		高胆红素血症	肝损伤； 肝脏功能异常
肾脏疾病及泌尿系统疾病		肾脏损害
血管及淋巴管类疾病			低血压
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病		关节痛	背痛；肌痛；肢体疼痛
皮肤及皮下组织类疾病	脱发（G3/4：3.4%）		皮疹；皮下出血；指甲色素沉着
全身性疾病及给药部位各种反应	乏力（G3/4：1.7%）；	发热（G3/4：0.8%）； 疲乏；胸部不适；不适；外周水肿	面部潮红；疼痛
呼吸系统、胸及纵隔疾病		口咽疼痛	扁桃体炎
生殖系统及乳腺疾病			月经不规律
各类检查	白细胞计数降低（G3/4：52.1%）； 嗜中性粒细胞计数降低 （G3/4：60.5%）； 血红蛋白降低（G3/4：3.4%） 血小板计数降低 （G3/4：1.7%）； 淋巴细胞计数降低 （G3/4：10.1%）； 红细胞计数降低； 丙氨酸氨基转移酶升高 （G3/4：0.8%）； 天门冬氨酸氨基转移酶升高（G3/4：1.7%）	血胆红素升高； 血碱性磷酸酶升高； 肾肌酐清除率降低； 血葡萄糖升高； 白细胞计数升高（G3/4：0.8%）； 单核细胞计数降低（G3/4：0.8%）	血肌肝升高； 血镁降低； 血白蛋白降低； 血尿素升高； 总蛋白降低

上市后经验

良性及恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）

当与其它化疗药物和/或放疗联合应用时，非常罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征。

血液及淋巴系统疾病

骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报导。可见报导弥散性血管内凝血（DIC）常伴有脓毒症或多器官衰竭。

免疫系统疾病

罕见有报道过敏性休克病例，非常罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。

各类神经系统疾病

多西他赛治疗后罕见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。

眼器官异常

罕见报导一过性的视觉障碍（闪烁，闪光，盲点），特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，非常罕见报导由于泪管阻塞导致的多泪。

同其他紫杉烷类药物一样，多西他赛治疗后可见报导囊样斑点水肿。

耳及迷路类疾病

罕见报道耳毒性、听力损伤和/或听觉丧失，包括其他耳毒性药物造成的病例。

心脏器官疾病

罕见心肌梗塞报导。

血管及淋巴管类疾病

罕见报导静脉栓塞事件。

呼吸系统、胸及纵隔疾病

罕见报导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎，间质性肺疾病，肺纤维化及呼吸衰竭。罕见报导合并放射性化疗患者出现放射性肺炎。

胃肠系统疾病

罕见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，结肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎。罕见肠阻塞及肠梗阻报导。

肝胆系统异常

非常罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见报导多西他赛伴随的皮肤红斑狼疮和大疱状皮疹如多形性红斑或Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。有些病例中伴随因素可能导致此类事件发展。在某些情况下，其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药和潜在疾病可能也作用于这些异常的发展过程。

全身性疾病及给药部位各种反应

罕见报导放射治疗回忆反应

体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报导脱水及肺水肿发生。

肾脏和泌尿系统不良反应

肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。

代谢及营养类疾病

低钠血症可见报导，并常伴有脱水，呕吐和肺炎。

【禁忌】

对本活性物质或任何一种辅料过敏。

多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数<1500/mm³的患者。

多西他赛不允许用于妊娠妇女。

由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者（见《注意事项》及《用法用量》）。

当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。

【注意事项】

多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。

治疗乳腺癌及非小细胞肺癌时，除非有禁忌证，患者在接受多西他赛治疗前需预防用药以减轻体液潴留的发生率和严重程度及减轻过敏反应的的严重程度，预防用药包括口服皮质类固醇，如地塞米松每天16mg（8mg BID），在多西他赛注射一天前开始服用，持续3天（见 《用法用量》）。

治疗前列腺癌时，患者在接受多西他赛治疗前12小时，3小时及1小时，口服地塞米松8 mg（见《用法用量》）。

血液学

中性粒细胞减少是多西他赛治疗最常见的不良反应。中性粒细胞减少至最低点的中位时间为7天，但此间隔在多次治疗的患者中可缩短。对所有多西他赛治疗的患者应经常进行全血细胞计数监测。当患者的中性粒细胞计数恢复至≥1500/mm³以上时才能接受多西他赛的治疗（见《用法用量》）。

多西他赛治疗期间如果发生重度的中性粒细胞减少（<500/mm³并持续7天或以上），推荐在下一个疗程中减少剂量或采用适当的对症处理（见《用法用量》）。

应严密监测多西他赛联合顺铂与5-FU治疗（TCF）的患者，当预防使用G-CSF后出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的几率降低。并且，接受TCF治疗的患者应预防使用G-CSF以降低发生并发性中性粒细胞减少症（发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染）的危险性。（见《用法用量》和《不良反应》）。

应严密监测多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺（TAC）的患者，当给予G-CSF作为一级预防后出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的几率降低。并且，接受TAC辅助治疗的患者应考虑给予G-CSF一级预防以降低发生并发性中性粒细胞减少症（发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染）的危险性。（见《用法用量》和《不良反应》）。

过敏反应

应密切注意患者的过敏反应，特别是在第1次及第2次输注时。在多西他赛开始输注的最初几分钟内有可能发生过敏反应，因此，应准备好治疗低血压及支气管痉挛的设备。已有报导，在接受过化疗前用药的患者中，也会发生重度过敏反应，如全身皮疹/红斑，重度低血压，支气管痉挛或罕见的致命的过敏性反应。发生过敏反应需立即停止输注并进行对症治疗。对已发生重度过敏反应的患者不能再次应用多西他赛。

皮肤反应

观察到肢体末端（手掌及脚趾）发生局部皮肤红斑伴水肿继而脱皮现象。有报导因重度症状如皮疹继而脱皮导致干扰或中断多西他赛治疗（见《用法用量》）。

体液潴留

患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。

肝功能有损害的患者

使用多西他赛单药治疗100mg/m²剂量的患者，如果血清转氨酶（ALT和/或AST）超过1.5倍正常值上限，同时伴有碱性磷酸酶超过2.5倍正常值上限，发生重度不良反应的危险性升高，如毒性死亡，包括致死的脓毒症和胃肠道出血，发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口腔炎和乏力。因此，这些肝功能化验值（LFTs）升高的患者，其多西他赛的推荐剂量为75mg/m²，并且在基线和每个周期前要检测肝功能（LFTs）（见《用法用量》）。

当患者血清胆红素>正常值上限且/或ALT及AST>3.5倍正常值上限伴血清碱性磷酸酶>6倍正常值上限，除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。

目前尚无严重肝功能损害患者使用多西他赛联合用药的资料。

多西他赛联合顺铂与5-FU治疗胃癌，在关键的临床研究中，不包括ALT 和/或AST>1.5×ULN同时碱性磷酸酶>2.5×ULN，胆红素>ULN的患者。对于此类患者除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。在其它适应症中也无肝功能有损害的患者多西他赛联合用药的数据。

应注意乙醇摄入量

肾功能有损害的患者

目前尚无严重肾功能损害患者使用多西他赛的资料

神经系统

当观察到重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》）

心脏毒性

在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的患者中，特别是在含蒽环类药物治疗（阿霉素或表阿霉素）后，观察到心力衰竭发生，可能是中度至重度的，并可能导致死亡（见《不良反应》

当患者准备接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗时，应对其基础心脏状况进行评估。在治疗期间应继续监测心脏功能（如：每3个月），有助于确诊患者是否发生心脏机能紊乱。更多的详情见曲妥珠单抗说明书。

眼器官异常

同其他紫杉烷类药物一样，在接受多西他赛治疗的患者中，也报道了囊样斑点水肿，患有视觉损伤的患者需要接受及时和完整的眼科检查。如果患者被诊断出囊样斑点水肿，则需要立即停止多西他赛的使用，并进行适当的治疗（见《不良反应》）。

其他

在治疗期间及治疗结束后至少三个月内应采取避孕措施。

乳腺癌辅助化疗时的其他注意事项

并发中性粒细胞减少

并发中性粒细胞减少的患者（包括中性粒细胞减少持续时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染），应考虑使用G-CSF及减少剂量（见《用法用量》）。

胃肠道反应

早期出现的症状包括：伴或不伴中性粒细胞减少的腹痛及胃肠道敏感，发热，腹泻。早期可能发生严重胃肠道毒性反应，应迅速诊断及治疗。

充血性心力衰竭

在治疗及随访期间，应对患者充血性心力衰竭的症状进行监测。在接受TAC治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中观察到治疗后第一年的CHF较高。

白血病

接受多西他赛，阿霉素及环磷酰胺（TAC）的患者中，需要对发生迟发型脊髓发育不良或骨髓性白血病的危险性进行血液学随访。

4个及以上淋巴结阳性的患者

在4个及以上淋巴结阳性患者中观察到的无病生存期（DFS）和总生存（OS）的获益未达到统计学显著性，因此TAC在4个及以上淋巴结阳性患者中的正收益/风险比在最终分析时未得到完全证实。

辅料

乙醇可能对酒精中毒患者有害。对孕期或者哺乳期患者，儿童和高危人群如肝病或癫痫患者需要考虑乙醇的作用。

要注意对中枢神经系统可能的影响。

乙醇可能改变其他合用药物的作用。

尚未进行有关影响驾驶或机器操作的研究。乙醇可能影响驾驶或机器操作。

老年

一项在首次接受化疗的非小细胞肺癌患者中进行的研究（TAX 326），接受多西他赛和顺铂治疗的患者中，有148例的年龄大于等于65岁，15例患者的年龄大于等于75岁；年龄较大的患者与年轻患者进行比较后，发现二者在治疗效果上没有差异。

接受多西他赛和顺铂治疗的老年患者与接受长春瑞滨和顺铂的老年患者相比，前者腹泻和3/4度神经毒性的发生率有增多的趋势。

在一项333例前列腺癌患者接受多西他赛3周治疗方案的研究中，209例患者为65岁或以上，68例患者75岁以上。在老年患者和年轻患者中未显示疗效差异。在接受多西他赛3周治疗方案的患者中，与小于65岁的患者相比，65岁或以上患者的贫血、感染、指甲改变、厌食和体重减轻的发生率高10%以上。

在一项300例胃癌患者接受多西他赛联合顺铂与5-FU治疗方案的研究中（221例来自Ⅲ期临床试验，79例来自Ⅱ临床试验），74例患者为65岁或以上，4例患者75岁以上。与年轻患者相比，老年患者严重不良事件发生率较高。与年轻患者相比，65岁以上患者中下列不良事件（所有级别）：嗜睡、口腔炎、中性粒细胞减少性感染的发生率高10%以上。

应严密监测接受TCF方案治疗的老年患者。

安全处置建议：

细胞毒类药物应按以下指导操作：

• 药物配制只能由受过培训的人员在指定地点操作。
  

• 多西他赛为一抗癌药物，当与其它有毒化合物同时使用时，在处理及配制药液时要格外小心。
  
• 工作台表面应覆以可丢弃的塑料覆膜纸。
  
• 穿戴防护手套及衣服。
  
• 如果多西他赛注射液，预注射液或注射溶液接触了皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果多西他赛注射液，预注射液或注射溶液接触了眼睛或粘膜，立即用水彻底清洗。
  
• 细胞毒药物不能由怀孕人员处置。
  
• 处置废弃药品时要格外小心。
  

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无多西他赛用于妊娠妇女的资料。多西他赛在兔及鼠中显示有胚胎及胎儿毒性，及在鼠中降低其生育的能力。象其他细胞毒药物一样，当妊娠妇女使用多西他赛时可能对胎儿有损伤。因此，多西他赛不能用于妊娠妇女。应告诫育龄期妇女在接受多西他赛治疗时应避免怀孕，一旦怀孕应立即通知治疗医生。

多西他赛为亲酯性物质，但尚不清楚是否能从人体乳汁中排出。

而且，由于其潜在的对哺乳婴儿的不良反应，在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养。

【儿童用药】

多西他赛应用于儿童和青少年的经验有限。

【老年用药】

老年人：根据群体药代动力学数据结果，对老年人用药没有特殊指导。

尚无年龄>70岁患者使用多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺治疗的资料。

【药物相互作用】

尚无正式临床资料评估多西他赛与其他药物的相互作用。

体外研究表明多西他赛的代谢可能因合并用药而改变，这些能诱导、抑制或被细胞色素P450-3A代谢（从而可能竞争性抑制该酶）如环孢素、特非那定、酮康唑、红霉素及醋竹桃霉素。当患者合并使用以上药物时，因为潜在的显著药物间作用，应加以注意。

与CYP3A4抑制剂合用可导致多西他赛在体内代谢减慢，其不良反应发生率可能因此而增加。如果与CYP3A4强抑制剂（例如：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，茚地那韦，艿法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素和伏立康唑）的合用不可避免，需要严密的临床监测，同时，剂量调整可能是合适的选择。在一项有7个患者的药代动力学研究中，多西他赛与CYP3A4强抑制剂的联用导致多西他赛体内清除率降低高达49%。

多西他赛的蛋白结合率高（＞95%）。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相互作用，体外试验显示易与蛋白结合的药物如红霉素、苯海拉明、普萘洛尔、普罗帕酮、苯妥英、水杨酸盐、磺胺甲恶唑及丙戊酸钠不影响多西他赛与蛋白的结合。此外，地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。

多西他赛、阿霉素及环磷酰胺联合用药时，对它们的药代动力学特性没有影响。一项单药无对照研究的有限的资料提示在多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的清除率比以前报导的单独应用卡铂的数据增高约50%。

在与强的松联合用药治疗转移性前列腺癌患者中，进行了一项多西他赛的药代动力学研究。多西他赛被CYP3A4代谢，而强的松为已知的CYP3A4诱导剂。未观察到强的松对多西他赛药代动力学有统计学意义的影响。

【药物过量】

过量使用的已知症状及处置方法：

有少数药物过量报导，多西他赛过量时，尚无解毒药可用，应将患者移至特殊监护病房内并严密监测生命体征。过量情况下，可能出现不良事件。可预料到的过量主要并发症包括骨髓抑制、外周神经毒性及粘膜炎。发现患者用药过量后应尽快进行G-CSF治疗。如有需要，应采取其他对症治疗。

【药理毒理】

药理作用

多西他赛为抗肿瘤药，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。

体外实验表明，多西他赛可以破坏微管网状结构，该结构对处于有丝分裂间期的细胞的功能具有重要作用。

体外实验证明，多西他赛对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用。另外，在克隆形成实验中，对新切除的人体肿瘤细胞也有细胞毒作用。多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长。此外，对过度表达P-糖蛋白（由多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性。体内实验中，多西他赛抗瘤谱广，对晚期小鼠和人移植性肿瘤均具有抗肿瘤活性，且与用药方案无关。

毒理作用

致癌作用

多西他赛的致癌性没有研究。

致突变作用

多西他赛在CHO-K1细胞的体外微核及染色体畸变实验中，及小鼠体内微核实验中表现出有致突变现象。然而，在Ames实验中或在CHO/HGPRT基因突变实验中没有致突变性。本结果与多西他赛的药理学活性是一致的。

对生殖能力的损伤

啮齿动物毒性实验中的不良反应显示多西他赛可能减弱雄性的生育能力。

【药代动力学】

在I期研究中，对癌症患者进行了剂量为20-115mg/m²的多西他赛药代动力学研究。多西他赛的药代动力学特点与剂量无关，符合三室药代动力学模型，α、β、γ半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1小时。后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1小时内静脉输注给予多西他赛100mg/m²，平均峰浓度为3.7ug/mL，AUC为4.6 h·ug/mL，总体清除率和稳态分布容积分别为21L/h/m²与113L。机体总清除率的个体差异约为50%。多西他赛的血浆蛋白结合率超过95%。

多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅有少部分以原型排出。体外研究表明，细胞色素P450-3A同工酶与多西他赛的代谢有关，多西他赛的蛋白结合率超过95%，地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。

在3例癌症患者中进行了¹⁴C-多西他赛研究，多西他赛以细胞色素P450-介导的3-丁基酯氧化代谢产物从尿及粪便排泄。7日内，尿和粪便排出分别约占所给放射物的6%和75%，在前48小时约80%放射物在粪便中被发现，包括1种主要非活性代谢物及3种微量非活性代谢物以及极少量的原型药物。

多西他赛群体的药代动力学分析在577例患者中进行。通过模型评估的药代动力学参数与I期临床研究结果非常接近。多西他赛的药代动力学与患者的年龄或性别无关。在少量患者（n=23）的临床生化数据结果表明，轻至中度肝功能损伤（ALT，AST≥1.5倍ULN伴有碱性磷酸酶≥ULN2.5倍）时，总清除率平均降低27%。（见《用法用量》）。多西他赛清除率在轻至中度体液潴留的患者中无变化，尚无在重度体液潴留患者中用药的数据。

在联合用药中，多西他赛不影响阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代谢产物）的血浆浓度。在30例乳腺癌患者中研究发现，同时服用多西他赛、阿霉素和环磷酰胺不会影响它们药代动力学特性。

I期研究评估了卡培他滨与多西他赛，结果显示卡培他滨不影响多西他赛（Cmax及AUC）药代动力学特性，多西他赛也不影响卡培他滨有关代谢物5-DFUR的药动学特性（卡培他滨最主要的代谢产物）。

在联合顺铂或卡铂时，多西他赛清除率与单一用药时相似。当多西他赛输注后紧接顺铂治疗，顺铂的药代动力学特性与其单一用药时相似。

12例患者使用多西他赛联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗实体瘤药代研究结果显示，联合用药不影响每个药物的药代动力学。

42例患者使用标准地塞米松预防用药，研究强的松对多西他赛药代动力学的影响。未观察到强的松对多西他赛药代动力学产生影响。

【贮藏】多西他赛注射液贮存温度2℃～25℃，在原包装中保存以避光。

远离儿童放置。

注射液在25℃下应于配制后6小时内使用，包括对患者的1小时静脉滴注。

冷冻不会对该药产生不利的影响。

【包装】西林瓶包装（中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞），1支/盒

【有效期】12个月

【执行标准】

【批准文号】

【药品上市许可持有人】

药品持有人：成都汇宇生物技术有限公司

地 址：成都高新区高朋大道5号2栋3层302

邮政编码：610000

电话号码：028-86021875

传真号码：028-83150922

如有问题可与药品持有人联系

 

【受托生产企业】

生产企业：四川汇宇制药有限公司

生产地址：四川省内江市城西工业园区5号路西侧B地块

电 话：0832-8808045

 

 

 

 

 

 

多西他赛注射液使用说明

不要将本品与其他双瓶装的多西他赛注射液（浓溶液及溶剂）混合使用。

在准备多西他赛静脉注射液之前，应阅读全部内容。

1. 处方
   

   多西他赛注射液（1ml:20mg）是一种无色至棕黄色的澄明液体，该液体为无水多西他赛溶于聚山梨酯80与无水乙醇而成的溶液，无水多西他赛的浓度为20mg/ml。
   

2. 规格
   

   一个包装盒内放有一支多西他赛注射液1ml:20mg。
   

   2.1多西他赛1ml:20mg溶液:
   

• 每支多西他赛1ml:20mg装于一6ml透明玻璃瓶中，上面配有一绿色易揭弹性盖。
  
• 1ml:20mg是将多西他赛溶于聚山梨酯80和无水乙醇中制成，浓度为20mg/ml。
  
• 多西他赛注射液1ml:20mg应在原包装中于2~25℃避光保存。在此贮存条件下，没有开封的多西他赛注射液的有效期为12个月。超过外包装盒上标示的有效期后不能使用本品。
  
  • 2.2配伍后稳定性
    

  配制好输液袋溶液，应在25℃下6小时内使用（包括对患者的1小时静脉滴注）。
  

  此外，理化特性表明配制好的多西他赛注射液在非PVC输液袋中，保存于2-8℃稳定性为48小时。
  

  多西他赛输液是过饱和溶液，所以会随时间结晶化。如果出现结晶，该输液应废弃不用。
  

  3．安全使用建议
  

  多西他赛是一种抗肿瘤药物，同其他有毒化合物一样，处置及配制时一定要非常小心，建议使用手套。
  

  如果多西他赛溶液，预注射液或注射用液碰到了皮肤，立即彻底地用肥皂及水冲洗；若碰到了粘膜，则要立即彻底地用水冲洗。
  

  4．制备静脉注射液
  

   

  多西他赛注射液1ml:20mg不需使用溶剂进行稀释即可加至输液剂。
  

   

  每瓶为一次性使用，开封后应立即使用。
  

   

  
  

   

   

   

   

   

  
  

  
  

   

   

   

   

   

   

   

   

  
  

   

   

  
  

   

   

   

   

  
  

  
  

   

   

   

   

   

  5. 弃置
  

  所有被用于稀释和注射的物品全部按标准操作程序弃置。