泊沙康唑肠溶片说明书

哺乳期妇女

泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否会排泄至人乳汁中。因为本品在哺乳期婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能，应该考虑药物对于母亲的重要性做出是停止哺乳还是停止药物治疗的决定。

生育力

最大剂量180 mg/kg（根据健康志愿受试者中的稳态血浆浓度，暴露水平为300 mg，每日2次给药方案的3.4倍）或45 mg/kg（暴露水平为300 mg，每日2次给药方案的2.6倍）的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。

【儿童用药】

在13～17岁年龄组中证实了泊沙康唑口服混悬液以及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性。充分并且良好对照的成人研究为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证。尚未确定泊沙康唑在13岁以下（从出生至12岁）儿童患者中的安全性和有效性。

共有12名13至17岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液每日600 mg（200 mg，每日三次）剂量，以预防侵袭性真菌感染。这些小于18岁的患者中的安全性与成人相似。根据10名儿童患者中的药代动力学数据，这些患者和成人 （≥ 18岁）中的稳态泊沙康唑浓度（Cavg）平均值相似。在涉及另一项适应症的研究中，共有136名11个月至小于18岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液的治疗，每日总剂量不超过18mg/kg，每日分三次使用，约50%患者（而非预先设定的90%患者）达到了目标稳态泊沙康唑浓度（Cavg）暴露在500ng/mL和小于2500ng/mL之间。

【老年用药】

230个用泊沙康唑肠溶片治疗的患者中，有38名患者（17%）大于65岁。年轻受试者和老年受试者的泊沙康唑肠溶片药代动力学类似。老年患者和较年轻患者之间安全性方面没有观察到总体差异，因此不建议调整老年患者的给药量。

在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑口服混悬液治疗的605名患者中，63名（10％）患者的年龄≥ 65岁。此外，在另一项适应症中接受≥每日800 mg泊沙康唑治疗的48名患者的年龄≥ 65岁。在老年患者和年轻患者之间，泊沙康唑的安全性不存在总体差异。

在年轻和老年（≥ 65岁）受试者中，泊沙康唑口服混悬液的药代动力学相似。在老年患者中，不需要根据年龄对本品进行剂量调整。

在临床试验期间，在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异，但不能排除某些老年人的敏感性更大。

【药物相互作用】

泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化进行代谢，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险，泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物，应该严密监控患者发生突破性真菌感染。

泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。

1、通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂

西罗莫司：健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药（每日2次口服混悬液400 mg，持续16天），西罗莫司（2mg单剂量）的C_max和AUC分别平均增加6.7倍和8.9倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时，应该减少西罗莫司的剂量（例如：减少至当前剂量的1/10），并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测，并相应地调整西罗莫司剂量。

他克莫司：泊沙康唑可导致他克莫司（0.05 mg/kg单剂量）的C_max和AUC值分别显著增加121%和358%。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整他克莫司的剂量。

环孢菌素：在开始泊沙康唑治疗后，泊沙康唑口服混悬液200mg每日1次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。建议在开始泊沙康唑治疗时，将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素的剂量。

2、CYP3A4底物

泊沙康唑与CYP3A4底物，如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此，禁止泊沙康唑与这些药物联用。

3、通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）

口服泊沙康唑重复剂量给药（每日1次口服混悬液50、100、200 mg，连续13天）辛伐他汀（40mg单剂量）的C_max和AUC平均分别增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。增加血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用。

4、麦角生物碱

大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。因此，禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。

5、通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物

泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。口服泊沙康唑重复剂量给药（每日2次口服混悬液200 mg，持续7天）分别增加静脉给药时咪达唑仑（0.4mg单剂量）C_max和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混悬液400 mg，持续7天，分别增加静脉给药时咪达唑仑C_max和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次剂量分别增加口服咪达唑仑（2mg口服单剂量）C_max和AUC的2.2倍和4.5倍。另外，同时服用期间口服泊沙康唑（200mg或400mg口服混悬液）可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约3-4小时延长至8-10小时。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。

泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（例如，阿普唑仑、三唑仑）联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物的剂量。

6、抗HIV药物

因为HIV蛋白酶抑制剂为CYP3A4底物，预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药（每日2次口服混悬液400 mg，连续7天）分别平均增加阿扎那韦（每日1次300 mg，连续7天）的C_max和AUC2.6倍和3.7倍。健康受试者中，当服用利托那韦（每日1次300 mg阿扎那韦加100 mg利托那韦，连续7天）作为辅助疗程时，口服泊沙康唑重复给药（每日2次口服混悬液400 mg，连续7天）分别较小程度平均增加阿扎那韦C_max和AUC1.5倍和2.5倍。与泊沙康唑同时服用期间，建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂（CYP3A4酶作用物）相关的不良事件和毒性。

依法韦仑：依法韦仑可诱导UDP-葡糖苷酶，并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。400 mg每日1次可分别降低泊沙康唑C_max和AUC的45%和50%。除非获益超过风险，否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。

利托那韦和阿扎那韦：利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢，而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间，应该频繁监测不良反应和毒性，并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。

福沙那韦：合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。如要求同时服用，建议密切监测突破性真菌感染。福沙那韦（700 mg每日2次，连续10天）重复给药分别降低了泊沙康唑（第1天口服混悬液每日1次200 mg，第二天口服混悬液每日2次200 mg，然后连续8天口服混悬液每日2次400 mg）C_max和AUC的21% 和23%。

7、利福布汀

利福布汀可诱导UDP-葡糖苷酶，利福布汀300mg每日1次可分别降低泊沙康唑C_max和AUC的43%和49%。利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此，利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀C_max和AUC分别升高31%和72%。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而，如果需要联合用药，由于利福布汀血浆浓度会升高，推荐对突破性真菌感染进行密切监测，并且频繁监测全血计数和不良反应（例如，葡萄膜炎、白细胞减少症）。

8、苯妥英

苯妥英可诱导UDP-葡糖苷酶，苯妥英200mg每日1次分别降低泊沙康唑C_max和AUC的41%和50%。苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此，苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而，如果需要联合用药，推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测，频繁监测苯妥英浓度，并且考虑降低苯妥英的剂量。

9、胃酸抑制剂/中和剂

泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，临床上未观察到对泊沙康唑药代动力学具有相关影响。泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，不需要调整泊沙康唑肠溶片的给药剂量。

10、长春生物碱

大多数长春生物碱（例如长春新碱和长春碱）都是CYP3A4底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关（参见”注意事项”）。泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高，从而导致神经毒性和其他严重不良反应。因此，使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。

11、通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂

泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高（例如，维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在联合治疗期间，建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。

12、地高辛

在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中，报告地高辛血浆浓度升高。因此，在联合治疗期间，建议对地高辛的血浆浓度进行监测。

13、胃肠动力药

甲氧氯普胺与泊沙康唑肠溶片同时给药不影响泊沙康唑的药代动力学。在与甲氧氯普胺同时给药时，不需要调整泊沙康唑肠溶片给药量。

14、格列吡嗪

10mg单剂量格列吡嗪对泊沙康唑的C_max和AUC没有临床显著影响。尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时，不需要对格列吡嗪进行剂量调整，不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。

15、齐多夫定（AZT）、拉米夫定（3TC）和茚地那韦

临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时，未观察到齐多夫定、拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此，与这些药物同时服用不要求剂量调整。

【药物过量】

尚无泊沙康唑肠溶片药物过量的经验。

在临床试验期间，部分患者接受最大剂量每日1600 mg的泊沙康唑口服混悬液治疗，这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异。此外，1名患者出现了意外过量用药，该患者服用1200 mg，每日2次，为期3天。研究者未发现药物相关的不良事件。

泊沙康唑无法通过血液透析清除。

【临床试验】

研究5615是一项非比较性多中心研究，旨在评估泊沙康唑肠溶片的药代动力学特性、安全性和耐受性。研究人群与之前关键性泊沙康唑口服混悬液入组的患者相似。研究5615的药代动力学数据和安全性数据与口服混悬液的现有数据进行了桥接（包括有效性数据）。

5615研究的受试者人群包括：1）近期曾接受化疗和已发生或预计将要发生严重中性粒细胞减少的AML或MDS患者，或2）曾接受HSCT和为预防或治疗GVHD正在接受免疫抑制治疗的患者。本研究评估两个不同的给药组：第1天200 mg每日两次，之后200 mg每日一次（第IA部分）；第1天300 mg每日两次，之后300 mg每日一次（第IB和第2部分）。

对于第1部分所有受试者和第2部分受试者的一个亚组，在第1日和达到稳态的第8日采集连续PK样本。此外，对于一个更大的受试者人群，在达到稳态的数日中的下一剂量给药前（C_min）采集稀疏PK样本。根据平均C_min浓度，可计算186名给予300 mg药物受试者的预测平均浓度（C_avg）。对C_avg患者的PK分析显示81%每天一次接受300 mg药物治疗的患者达到了稳态预测C_avg（500 -2500 ng/mL）。1名受试者（<1 %）出现了低于500 ng/mL的pC_avg，19%受试者出现了高于2500 ng/mL的pC_avg。受试者达到的稳态平均pC_avg为1970 ng/mL。

在表7中显示了如四分位数分析所描述的患者中按治疗剂量给予泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液后暴露水平（C_avg）的比较结果。给予片剂后的暴露水平总体上高于给予泊沙康唑口服混悬液后的暴露水平，但也有重叠。

表7：泊沙康唑肠溶片和口服混悬液关键性患者研究C_avg四分位数分析

研究入组了65例因急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）接受化疗后的中性粒细胞减少症中国受试者。受试者接受泊沙康唑肠溶片300 mg治疗，第1天每日两次给药，之后300mg每日一次给药，治疗持续时间最短8天，最长28天。入组的前20例受试者分配到亚组1，后45例受试者分配到亚组2。亚组1受试者在第1天和稳态第8天进行密集PK采样，所有65例受试者在达到稳态的下一次给药前进行几次稀疏PK采样。

根据平均C_min浓度，计算64例可评估受试者的预测C_avg（pC_avg）。所有受试者的pC_avg均在500ng/ml以上；分别有59/64（92.2%）、4/64（6.3%）和1/64（1.6%）的受试者的pC_avg在500 – 2500 ng/mL、2500 – 3750 ng/mL和 > 3750 ng/mL范围内。受试者达到稳态时平均预测C_avg为1770 ng/mL。

泊沙康唑肠溶片中国PK研究总结

试验111是一项在18例健康中国成年男性及女性受试者中进行的随机、开放性、单次给药、三个阶段（A：300mg泊沙康唑肠溶片空腹给药；B：300mg泊沙康唑静脉输注液空腹给药；C:300mg泊沙康唑肠溶片高脂早餐后给药）交叉设计的临床试验。主要目的之一是在健康中国受试者中评价泊沙康唑肠溶片在空腹状态下单次给药的药代动力学特征。本研究发现泊沙康唑肠溶片在空腹状态下给药后PK暴露量在之前的临床研究范围之内。在空腹状态给药后，泊沙康唑肠溶片的T_max为4小时，半衰期为25.21小时。AUC_0-inf 和C_max的几何均值分别为25263 hr*ng/mL和674.5 ng/mL。

泊沙康唑口服混悬液临床研究总结

1、泊沙康唑口服混悬液预防曲霉菌和念珠菌感染

在重度免疫系统缺陷导致风险增加的患者中进行了2项关于泊沙康唑预防侵袭性真菌感染（IFIs）的随机、对照研究。

第1项研究（口服混悬液研究1）是在出现移植物抗宿主病（GVHD）的同种异体造血干细胞移植（HSCT）受体中比较泊沙康唑口服混悬液（200 mg，每日3次）与氟康唑胶囊（400 mg，每日1次）预防侵袭性真菌感染的随机化、双盲临床试验。使用复合终点，包括经过确证/很可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足1个以上的标准）。这项试验在研究治疗结束后7天以及随机分组后16周对所有患者进行评估。在2个治疗组之间，平均治疗持续时间相似（泊沙康唑和氟康唑治疗组分别为80天和77天）。表8中显示了口服混悬液研究1的结果。

表8：在所有接受随机分组的造血干细胞移植（HSCT）和移植物抗宿主病（GVHD）患者中进行的关于口服混悬液预防侵袭性真菌感染的设盲临床研究1的结果

第2项研究（口服混悬液研究2）是一项在因急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患者中，比较泊沙康唑口服混悬液（200 mg，每日3次）、氟康唑混悬液（400 mg，每日1次）或伊曲康唑口服溶液（200 mg，每日2次）预防侵袭性真菌感染的随机化、开放研究。与口服混悬液研究1相似，使用复合终点，包括经过确证/可疑的侵袭性真菌感染、死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足1个以上的标准）。此项试验在研究治疗结束后7天和随机分组后100天对患者进行评估。在2个治疗组之间，平均治疗持续时间相似（泊沙康唑和氟康唑或伊曲康唑治疗组分别为29天和25天）。表9中显示了研究2的结果。

表9：在所有接受随机分组的恶性血液病和长期中性粒细胞减少患者中进行的关于口服混悬液预防侵袭性真菌感染的开放性临床研究2的结果

总之，进行了2项口服混悬液的预防性临床研究。如表格中所示（表8和9），临床失败作为复合终点，包括突破性侵袭性真菌感染、死亡和使用全身抗真菌治疗。在口服混悬液研究1（表8）中，泊沙康唑（33％）与氟康唑（37％）的临床失败率相似（泊沙康唑-对照药物差异的95％置信区间 -11.5％至3.7％）。而在口服混悬液研究2（表9）中，接受泊沙康唑治疗的患者的临床失败率（27％）低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者（42％）（泊沙康唑-对照药物差异的95％置信区间 -22.9％至-7.8％）。

在口服混悬液研究1的2个治疗组中，第16周的所有原因的死亡率相似[泊沙康唑58/301（19％）与氟康唑 59/299（20％）]；在口服混悬液研究2中，泊沙康唑治疗组患者在第100天的所有原因的死亡率低于氟康唑/伊曲康唑治疗组[泊沙康唑44/304（14％）与氟康唑/伊曲康唑 64/298（21％）]。2项研究证明，在接受泊沙康唑预防的患者中，曲霉菌导致的突破性感染发生率低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者。

2、泊沙康唑口服混悬液治疗口咽念珠菌病（OPC）

泊沙康唑口服混悬液研究3是一项在出现口咽念珠菌病的HIV感染患者中进行的随机化、对照、评估者设盲研究。患者接受泊沙康唑或氟康唑口服混悬液治疗（泊沙康唑和氟康唑的给药方案如下所示：100 mg，每日2次，为期1天，之后为100 mg，每日1次，为期13天）。

在为期14天的治疗后以及治疗结束后第4周，对临床和真菌学结果进行评估。至少接受1次研究药物治疗并且基线期口腔拭子念珠菌培养阳性的患者被纳入分析（表10）。大多数受试者的基线期病原体为白念珠菌。

在2个治疗组中，第14天的临床成功率（所有溃疡和/或菌斑以及症状完全或部分缓解）和治疗结束后4周的临床复发率（初始治愈或改善后，体征或症状复发）相似（表10）。

在2个治疗组中，真菌根除率（治疗结束时，第14天的定量培养中不存在菌落形成单位）以及真菌复发率（治疗结束后4周）也相似（参见表10）。

表10：泊沙康唑口服混悬液在口咽念珠菌病中的临床成功率、真菌根除率和复发率

在2个治疗组中，真菌应答率也相似（泊沙康唑 68.0％，氟康唑 68.1％），其中成功标准为治疗后定量培养中菌落形成单位数≤ 20（CFU/ml）。这个结果的临床显著性未知。

3、泊沙康唑口服混悬液治疗氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病

泊沙康唑口服混悬液研究4是一项在出现氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者中进行的、关于泊沙康唑口服混悬液的非对照研究。如果经过标准疗程，即氟康唑≥每日100 mg至少连续10天，或伊曲康唑每日 200 mg至少连续10天后口咽念珠菌病未获得改善或加重，并且在泊沙康唑治疗前14天以上未停止氟康唑或伊曲康唑治疗，则认为口咽念珠菌病为难治性。在199名入选这项研究的受试者中，89名受试者满足难治性感染的严格标准。

45名出现难治性口咽念珠菌病的受试者接受了泊沙康唑口服混悬液400 mg，每日2次，为期3天治疗，之后接受400 mg，每日1次，为期25天治疗，并可选择在为期3个月的维持期内继续接受治疗。经过剂量调整后，另有44名受试者接受了泊沙康唑400 mg，每日2次，为期28天治疗。在为期4周的治疗后，通过临床成功（治愈或改善）率对泊沙康唑的有效性进行评估。临床成功率为74.2％（66/89）。初始和修正给药方案的临床成功率相似（分别为73.3％和75.0％）。

【药理毒理】

药理作用

作用机制：

泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇14-脱甲基酶而产生抗真菌作用。

微生物学：

体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属 （烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌属（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。

体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。

泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：

• 念珠菌属（包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌）

• 曲霉属（包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株）

• 以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属）

在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：

• 曲霉属

• 双相型真菌（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌）
• 部分念珠菌属

在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。

治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究（包括组织病理学），以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。

药物耐药：

在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株；对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1×10^-8至1×10^-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。

抗真菌药物联合治疗:

在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素B或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。

毒理研究

遗传毒性：

泊沙康唑Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予最大剂量180 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液400 mg每日2次给药方案的1.7倍）或雌性大鼠给予45 mg/kg（暴露量为口服混悬液400 mg每日2次给药方案的2.2倍），泊沙康唑对生育力未见影响。

在大鼠中，泊沙康唑剂量≥ 27 mg/kg（为健康受试者口服混悬液400 mg每日2次给药方案稳态血浆药物浓度的≥ 1.4倍）可导致骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量（无效应剂量）为9 mg/kg（暴露量为口服混悬液400 mg每日2次给药方案的0.7倍）。在家兔中，最大剂量80 mg/kg下未观察到畸形。在家兔中，无效应剂量为20 mg/kg，而大剂量40和80 mg/kg可导致胚胎吸收增加，这些剂量产生的暴露水平分别为400 mg每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80 mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。

在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。

致癌性：

在为期2年给予高于临床剂量泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20 mg/kg（雌性）或30 mg/kg（雄性），根据摄入高脂膳食（口服混悬液400 mg每日2次方案）的健康志愿者中的稳态 AUC计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日60 mg/kg，暴露量为口服混悬液400 mg每日2次方案的4.8倍。

其他：

与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。

在给药≥ 3个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或周围神经系统的影响。

在大鼠中进行的为期2年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。

在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当最大血浆浓度是人治疗剂量血浆浓度的8.5倍时，未观察到对心电图的影响，包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的2.1倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的2.1倍和8.5倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高（29 mmHg）。

【药代动力学】

泊沙康唑是一种唑类抗真菌药物。

剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD）造血干细胞移植（HSCT）受体患者参加的临床研究中，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（C_avg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表11）。较低的Cav可能与治疗失败的风险增加有关，即停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染。

表11：在预防临床试验中泊沙康唑口服混悬液暴露量分析（C_avg）

一般药代动力学特征

泊沙康唑肠溶片单次和多次给药剂量达300mg后，药代动力学显示出与给药剂量成正比。健康志愿者、急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病的造血干细胞移植受体第1天300mg每日两次（BID）、此后300mg每日一次（QD）给予泊沙康唑肠溶片后稳态时泊沙康唑平均药代动力学参数见表12。

表12：健康志愿者和患者给予泊沙康唑肠溶片（300mg）*后稳态药代动力学参数算术均数（%CV）

：健康志愿者口服给予泊沙康唑肠溶片时吸收中位数T_max为4～5小时。300mg剂量（每日1次，第1天负荷剂量每日两次）时到第6天达到稳态血浆浓度。在禁食情况下，口服肠溶片的绝对生物利用度大约为54%。与禁食情况相比，当伴随高脂饮食服用泊沙康唑肠溶片后，泊沙康唑的C_max和AUC分别升高16%和51%（见表13）。为增强泊沙康唑的吸收并优化血浆浓度，泊沙康唑肠溶片应与食物一起服用。

表13：健康受试者在禁食和进食情况下，单次口服给予300mg泊沙康唑肠溶片的血浆药代动力学的统计学比较

泊沙康唑肠溶片与影响胃液pH或胃动力药物同时给药时，未显示对泊沙康唑药代动力学暴露剂量具有明显的影响（见表14）。

表14：健康志愿者同时给予影响胃pH和胃动力药物对泊沙康唑肠溶片药代动力学的影响

分布∶静脉给予健康志愿者泊沙康唑后，泊沙康唑的平均分布容积为261 L，不同试验和剂量间的范围在226-295L之间。

代谢：

泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中，大部分为通过UDP 葡萄苷酸化作用（2相酶）形成的葡萄糖醛酸苷结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的17％。

泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化（2相酶）进行代谢，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的口服混悬液或早期片剂处方临床研究汇总可参见表15。

表15：在健康志愿者中，联合用药对泊沙康唑的影响总结

对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明，泊沙康唑主要为CYP3A4抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效CYP3A4抑制剂，证据为咪达唑仑的AUC升高5倍以上。因此，泊沙康唑可导致主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表16。

表16：在健康志愿者和患者中，泊沙康唑对联合用药的影响总结

其它临床研究证明，与泊沙康唑200 mg，每日1次方案联用时，齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响；因此，与泊沙康唑200 mg，每日1次方案联用时，不需要对这些药物进行剂量调整。

排泄：

泊沙康唑主要经粪便清除（120小时71%的放射性标记量），清除的主要部分为原形药物（放射性标记量的66%）。肾脏清除为次要清除途径，放射性同位素标记量的13%从尿中排泄（其中＜0.2%的放射性标记量为原形药物）。

泊沙康唑肠溶片清除平均半衰期（t_1/2）范围介于26～31小时之间。

【贮藏】

20°C -25°C保存，允许的偏差在15°C -30°C。

【包装】

本品100mg肠溶片包装于带压入式铝箔封盖的聚氯乙烯（PVC）/聚氯三氟乙烯薄膜泡罩中。

24片/盒

【有效期】24个月

【执行标准】

JX20160196

【批准文号】

【生产企业】

公司名称：Merck Sharp & Dohme Ltd

地址：Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, United Kingdom

生产厂名称：N.V. Organon

地址：Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, The Netherlands

包装厂名称：Schering-Plough Labo N.V.

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