CTLA-4 抑制剂能治疗肺癌吗？

目前，谈到肺癌的免疫治疗，我们最熟悉的是一大类被称为“免疫检查点抑制剂”的药物。其中最引人注目的又是PD-1/PD-L1抑制剂，其实，还有一种被称作CTLA-4抑制剂的药物，也是重要一员。

什么是CTLA-4抑制剂?

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) 的中文名称是“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ”，我们当然不需要记住这个复杂的名字，只需要知道，它分布在我们的 T 淋巴细胞表面，而 T 淋巴细胞是我们身体监视和杀灭肿瘤的主力军。CTLA-4 被激活后，释放的却不是“正能量”，而是抑制 T 细胞的功能，削弱它们抗肿瘤的作用。要解除这种作用，就需要“抵抗”CTLA-4，于是科学家们研制出“CTLA-4 抑制剂”这类药物。

目前，在美国上市的 CTLA-4 抑制剂主要是伊匹木单抗 (Ipilimumab)。

肺癌患者可以用CTLA-4抑制剂吗？

在美国上市的伊匹木单抗目前主要用于黑素瘤，还没有进入肺癌的常规治疗，但科学家们已经开始在肺癌患者中开展临床试验。

非小细胞肺癌 (non-small-cell lung cancer，NSCLC)

在一项 Ⅱ 期研究中，204 例未治疗的晚期 NSCLC 患者分成 3 组，其中两组在标准化疗（紫杉醇+卡铂）基础上，联合 Ipilimumab。

结果表明，序贯组疗效最佳，比单纯化疗组的中位总生存期延长了近 4 个月（下表）。

	对照组	同期组	序贯组
治疗方案	标准化疗	Ipilimumab + 化疗 4 个周期，然后安慰剂 + 化疗 2 个周期	安慰剂+化疗 2 个周期，随后 Ipilimumab +化疗 4 个周期
中位总生存期 (OS)	8.3 个月	9.7 个月	12.2 个月
总体缓解率	18%	21%	32%

另一项临床试验叫做 CheckMate-012，也是针对未治疗的晚期 NSCLC 患者，观察 Nivolumab (纳武单抗，一种 PD-1 抑制剂) 联合 Ipilimumab 的效果。结果显示，对于超过 50% 肿瘤细胞表达 PD-L1 的患者，疗效非常显著，高达 92% 的患者的肿瘤体积缩小 30% 以上。

Nivolumab + Ipilimumab	客观缓解率 (ORR)	一年 OS 率
全部患者（无论 PD-L1 表达）	43%	76%
PD-L1 表达不小于 50%	92%	100%
PD-L1 表达不小于 1%	57%	87%
PD-L1 表达大于 1%	21%	53%

由于研究证据还不够丰富，目前国际权威的美国 NCCN 指南还不推荐 Ipilimumab 用于 NSCLC 的治疗。

小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)

SCLC 是目前肺癌治疗的一大难点，这些患者能用 Ipilimumab 吗？近年来，国际上也开展了一些临床试验。

2016 年，在权威医学杂志上发表了一项研究，表明对于晚期化疗后进展的 SCLC 患者，单独使用 Nivolumab、或 Nivolumab 联合 Ipilimumab，都显著延长了生存时间。

	单药组	双药组
治疗方案	Nivolumab	Nivolumab+Ipilimumab
2年OS率	14%	26%
ORR	11%	23%

这些数据已经超过传统化疗的疗效。因此，在 2017 年美国 NCCN 指南中，将 Nivolumab 单药、或联合 Ipilimumab 作为复发 SCLC 二线治疗的推荐方案。但值得注意的是，双药联合比单药有更大的副作用。

CTLA-4抑制剂有什么副作用？

任何疗法都有毒副作用。虽然 CTLA-4 抑制剂在肺癌研究中获得良好的疗效，但其严重的毒副作用不可忽视。与 PD-1 和 PD-L1 抑制剂相比，CTLA-4 抑制剂的副作用可能更严重，最常见的包括皮肤瘙痒、皮疹、肠炎、肝炎、肺炎及内分泌紊乱等，特别是可能引起严重的结肠炎。

在肺癌治疗中，目前 CTLA-4 抑制剂的地位不及 PD-L1 和 PD-1 抑制剂，科学家们正在努力探索新的联合治疗，期望能发挥出它的最大作用。