肝癌的治疗:中国与美国有哪些不同?

肝癌是一种高发的恶性肿瘤,因其多在晚期被发现,常无法治愈,给患者带来了极大的痛苦。往往临床上的医生都会参考国家发布的肝癌诊疗指南,来给患者制定治疗方案。

而我国发布的指南和美国发布的指南也是有所不同。究竟有哪些不同呢?

手术切除:中国的手术适应症更加宽松

对于那些条件允许的肝癌患者,最好的治疗方法是手术切除。

但是由于大部分肝癌患者的肿瘤太大,或者已经扩散到整个肝脏以及全身,同时存在着一些其他原因所导致的肝脏损伤,使完全切除肿瘤的可能性变得很小。

所以在指南中,针对那些没有肝硬化和肝外转移的患者进行了分期:

  • Ia 期:仅一个肿瘤,且直径不大于 5cm。
  • Ib 期:仅一个肿瘤,且直径大于 5cm;或 2~3 个肿瘤,且直径不大于 3cm。
  • IIa 期:2~3 个肿瘤,且直径大于 3cm。
  • IIb 期:4 个以上的肿瘤。

其中 Ia 期、Ib 期和 IIa 期患者的肝脏储备功能良好,中国的指南将其设为手术切除的首选适应症;对 IIb 期的患者,行术前辅助治疗后也可考虑手术。

但是美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指南,对多发肿瘤(不少于 3 个)患者是否行手术治疗存有疑议。

可见,中国的手术适应症相对美国更为宽松,会更积极地为患者争取根治手术的机会。

此外,中国指南提出对于不可切除的患者进行术前辅助治疗,如经导管动脉化学栓塞 (transarterial chemoembolization, TACE)、外放射、肝动脉结扎插管等,可使部分患者肿瘤缩小以获得手术机会。对于高危复发者、伴有静脉癌栓的病人可分别于术后给予辅助治疗延长患者生存。

而美国指南对术前术后辅助治疗问题均未提及。

肝移植:中国的肝癌肝移植适用范围更广

肝移植就是把病肝切除,然后用其他人的健康的肝脏替换它,这是可以彻底治愈肝癌的手段。对于有肝硬化或者肿瘤很大的患者,肝脏移植手术可能会成为主要的治疗选择。中美两国对肝移植的效果都是认可的。

但是,怎么判断一个患者是否适合肝移植治疗呢?这一点上,中美采用的标准是有分歧的。

肝移植的适用标准

美国主要依据的是米兰 (Milan) 标准、美国加州大学旧金山分校 (University of California, San Francisco, UCSF) 标准等。

在国内,尚无统一标准。我国多家单位和学者陆续提出了不同的标准,包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。它们对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致,但是对肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。

与美国采用的标准相比,我国标准均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围,这样可使更多的肝癌病人因肝移植手术受益,但是却没能明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。还需要开展多中心协作研究,以明确究竟哪种标准更有利于患者。

肝移植术后治疗方案

肝移植术后患者该接受哪些治疗?中美间也存在差异。

由于肿瘤分期、血管侵犯情况的不同,某些患者肝癌肝移植术后可能出现肿瘤复发,一旦复发会明显降低移植后生存率。

中国采用减少减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量或采用雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制剂的免疫抑制方案来预防肿瘤复发,提高生存率。

但美国的指南中并未推荐该疗法,故其疗效尚需临床研究的进一步证实。

局部治疗:中国的放疗方法更加多元

肝癌患者大多合并肝硬化,或确诊时大部分患者已达中晚期,故能获得手术切除机会的患者较少,约占 20%~30%。

那么没有手术机会的患者怎么办?局部治疗为这类患者提供了治疗机会。

局部治疗主要包括局部消融治疗、动脉栓塞治疗、放射治疗等。

局部消融治疗

该疗法是用医学影像技术(如在B超引导下)对肿瘤进行定位,在局部采用物理或化学的方法,直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。

在中国主要包括射频消融、微波消融、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融以及无水乙醇注射治疗等,但在美国未推荐使用高功率超声聚焦消融法,其余方法无明显差别。

放疗

放射治疗(简称放疗)分为外放疗和内放疗两种方法。

  • 外放疗是利用放疗设备产生的射线(光子或粒子)从体外对肿瘤照射治疗。
  • 内放疗是经机体管道或通过针道将放射性核素植入肿瘤内,局部治疗肝癌的一种有效方法。

在内放射治疗的方式上,中美两国存在一定的差异。在中国,内放射治疗多种多样,包括 Y 微球疗法、I 单克隆抗体、放射性碘化油、I 粒子植入等,但美国的肝癌治疗指南中仅推荐了 Y 微球疗法。

动脉栓塞治疗

这方面中国应用的是 TACE 治疗,即介入治疗,这是目前公认的、肝癌非手术治疗的最常用方法之一。但美国除了 TACE 以外,还有经导管动脉栓塞术 (transcatheter arterial embolization, TAE) 和载药微球栓塞 (transarterial chemoembolization with drug-eluting beads, DEB-TACE) 疗法。

全身治疗:中国推荐的靶向和免疫药较少

肝癌的全身治疗方法包括系统化疗、靶向治疗和免疫疗法。

系统化疗

化疗是晚期恶性肿瘤常用的治疗方法,化疗药物进入人体以后,就会对身体里生长迅速的细胞(包括肿瘤细胞和生长旺盛的正常细胞)进行“大面积扫荡”,杀死肿瘤细胞,以起到治疗癌症的作用。

中国应用的化疗药物主要是含奥沙利铂的 FOLFOX4 方案和三氧化二砷(砒霜)。

但是,由于在治疗过程中化疗药物不分“敌我”,见到生长旺盛的细胞一律清除,在杀灭肿瘤细胞的同时,大量的人体正常细胞也被“误伤”,导致极大的副作用。故美国指南表示该疗法带给患者的获益很有限。

靶向治疗

有没有能辨认出肿瘤细胞和正常细胞,并只杀死肿瘤细胞的药物呢?

在恶性肿瘤发生发展的过程中,存在着一类蛋白质(通常是突变的基因片段所表达的),它们会使正常组织、细胞发生癌变,或者促进肿瘤的生长及转移。如果它们失去活性,就会阻断肿瘤细胞生长或者转移的进程,遏制恶性肿瘤的发展。

于是,科学家们不断研制出针对这些蛋白质(或者基因片段)的药物。这些药物一旦进入人体,就如同导弹寻找“靶子”一样,直接对这些蛋白质(或者基因片段)进行“攻击”,使得这些蛋白质(或者基因片段)不再成为恶性肿瘤发展的“幕后推手”,使肿瘤得到控制。

这种治疗就叫做“靶向治疗”,这类药物叫做“分子靶向药物”。

目前,美国已上市的肝癌靶向治疗药物包括索拉非尼、瑞戈非尼。索拉非尼是 NCCN 推荐的全身治疗的一线用药,瑞戈非尼为索拉非尼失败后的二线用药,也已进入 NCCN 指南推荐。

在中国,仅索拉非尼已进入指南推荐,瑞戈非尼治疗肝癌虽于 2017 年 12 月获批,但尚未进入指南推荐。

免疫疗法

免疫治疗,也被称为生物疗法或生物反应修饰疗法,是利用人体自身的防御机制对抗癌症的治疗方法。

白细胞是人体对抗疾病的第一道防线。免疫疗法可以以各种方式刺激白细胞,增加癌症的免疫反应,对健康组织很少或根本没有影响。

中国常用的免疫疗法有免疫调节剂(干扰素 α、胸腺肽 α1 等)、免疫检查点抑制剂(细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4,cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4, CTLA-4;程序性细胞死亡蛋白-1,programmed death-1, PD-1;程序性细胞死亡蛋白配体,PD-L1)、肿瘤疫苗(树突细胞疫苗等)、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞)。

在中国,免疫检查点抑制剂纳武单抗仍处于临床 3 期试验。而在美国,NCCN 指南推荐应用纳武单抗,这开启了肝癌免疫治疗新时代。

多学科协作治疗

在多学科协作治疗 (multidisciplinary treatment, MDT) 方面,中美两国理念也存在一定差异。

美国重视多学科合作,MDT 是美国肿瘤诊治的通行方法,实践良好。中国学术界也在努力尝试这一模式,但受限于传统的分科诊疗体制、尚待累积的循证医学证据和经济水平,中国仍处于 MDT 的起步阶段。