近年来，PARP 抑制剂成为肿瘤治疗领域的一类热门药物，尤其是对于 BRCA 基因突变的肿瘤，PARP 抑制剂的收获颇丰。具体到 BRCA 基因突变的乳腺癌，一些研究显示 PARP 抑制剂可以使晚期患者的无进展生存期延长约 3 个月。本文就带您来了解一下 PARP 抑制剂目前有哪些成员，其对乳腺癌的治疗作用如何。
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PARP 抑制剂为何可以抗癌？
BRCA 基因编码的蛋白质是负责修复人体细胞 DNA 错误的重要蛋白。一旦 BRCA 基因突变或失效，细胞 DNA 修复的能力就会大大减弱，突变慢慢积累，患癌概率也就大大增加了。但是携带 BRCA 突变基因的肿瘤也有自己独特的弱点，其利用 BRCA 编码蛋白自我修复的能力减弱，必须依赖其他机制去修复受损的 DNA，这时就会用到 PARP。
PARP 也是人体内的一种酶，全称叫聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）。这种酶和 BRCA 蛋白一样，也是细胞的修理工，对 DNA 复制过程中出现的损伤进行修复。PARP 在正常生理状态下至关重要，参与人体 DNA 的查漏补缺工作。但研究发现，PARP 在肿瘤细胞中居然表达非常高，也就是说，在肿瘤的发生发展过程中，PARP 帮助肿瘤细胞进行自我修复，从而导致其旺盛生长。并且，当肿瘤细胞在化疗药物作用下发生 DNA 破坏时，PARP 也会扮演“帮凶”的角色，让化疗药物失效，导致耐药发生。
因此，抑制 PARP 的 DNA 修复功能对消灭肿瘤、提高化疗药物疗效具有重要的价值。研究者已发现，PARP 抑制剂在 BRCA 突变乳腺癌的治疗中颇具价值。
PARP 抑制剂成员抗击乳腺癌硕果累累
2014 年 12 月，全球首个 PARP 抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗生殖系 BRCA 基因突变（gBRCAm）的晚期卵巢癌。但这类药物并未止步于此，此后在乳腺癌领域也先后取得了许多成就。
奥拉帕尼
2018 年 1 月，基于一项 Ⅲ 期临床研究结果，FDA 批准了 PARP 抑制剂奥拉帕尼用于治疗既往接受过化疗的、基因突变或缺失、HER2（即人类表皮生长因子受体 2）阴性的转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过化疗。
这项研究中，入组的 302 名 HER2 阴性、伴 BRCA 突变的转移性乳腺癌患者，先前接受过最多 2 线的化疗。结果与标准单药化疗[卡培他滨（Capecitabine）、长春瑞滨（Vinorelbine）或艾日布林（Eribulin）]相比，应用奥拉帕尼使中位无进展生存期延长了 2.8 个月（自 4.2 个月延长至 7 个月），使疾病进展或死亡风险降低了 42%，缓解率提高了 1 倍多（自 28.8% 升高至 59.9%）。
奥拉帕尼还表现出了较好的安全性，仅 2% 的患者因不良反应停止治疗（化疗组为 2.2%）。3 级不良事件发生率也较少(分别为 36.6%、50.5%)。
Talazoparib
另一种 PAPR 抑制剂 Talazoparib 虽然尚未在国内外上市，但是 2018 年 5 月 29 日 FDA 已接受了其新药申请，并授予优先审评资格，考虑用于治疗 BRCA 基因突变或缺失型、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。FDA 的这一决定是基于 Ⅲ 期临床研究 EMBRACA 的结果。
EMBRACA 研究入组了 431 名具有 BRCA 基因突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者曾接受过包括铂类的最多 3 种化疗。
结果与医生选择的单药化疗（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）相比，Talazoparib 使中位无进展生存期明显延长了 3 个月（自 5.6 个月延长至 8.6 个月），中位总生存期也有延长趋势（分别为 19.5 个月、22.3 个月，但并没表现出差异）。在 24 周时，接受 Talazoparib 的患者客观缓解率也明显提高了 1 倍余(自 27.2% 升高至 62.6%)，临床获益率的绝对数值提高了近 1 倍(自 36.1% 升高至 68.6% )。
总体来说，患者对 Talazoparib 表现出了较好的耐受性，接受 Talazoparib 和单药化疗的患者两组因不良反应停药的比例分别为 10% 和 8%，不良事件相关死亡的发生率分别为 3.2% 和 2.1% 。
Rucaparib
Rucaparib 是被 FDA 批准上市的第 2 个 PARP 抑制剂，2016 年 12 月被 FDA 加速批准治疗 BRCA 基因突变的经治晚期卵巢癌。该药物在乳腺癌领域的探索尚处于 Ⅱ 期临床研究阶段。
在入组的 71 名 BRCA 突变晚期乳腺癌或卵巢癌患者中，口服和静脉输注 Rucaparib 的患者客观缓解率分别为 15% 和 2%，其中静脉输注 Rucaparib 的患者中还有 41% 的患者疾病稳定 ≥12 周，有 3 名患者疾病稳定甚至超过 52 周。在接受评估的 23 名乳腺癌患者中，有 39% 的患者疾病稳定 ≥12 周。研究期间，患者的耐受性较好，最常见的不良反应为疲劳（51%）和恶心（36%），并无严重的 4/5 级不良反应。
基于现有的小规模研究，Rucaparib 在乳腺癌中的作用还不甚理想，有待进一步研究。关于 Rucaparib 在 BRCA 突变晚期乳腺癌中的更多研究正在进行中（ NCT02505048），并且研究者也在探索其在三阴性乳腺癌中的应用（NCT03542175、 NCT01074970、NCT03101280）。
Niraparib
作为 PARP 抑制剂中第 3 个被 FDA 批准上市的药物，Niraparib 目前的适应证为用于既往接受过铂类化疗后复发的卵巢癌。Niraparib 在乳腺癌中的探索才刚刚起步。
在体外试验中，对于乳腺癌细胞，Niraparib 可增加其对放疗的敏感性，这提示研究者可以进一步评估 Niraparib 与放疗联合用于乳腺癌的作用。
Niraparib 在 HER2 阴性、BRCA 突变的晚期乳腺癌患者中的Ⅲ期临床研究正在进行中（ NCT01905592），期待其结果揭晓。研究者还在探索 Niraparib 与靶向治疗、免疫治疗等多种药物组合的作用（NCT03368729、 NCT03154281、NCT02657889），在三阴性乳腺癌等更多类型乳腺癌中的应用（NCT02657889），以及在乳腺癌中的更多用法，例如在 HER2 阴性、BRCA 突变的乳腺癌新辅助治疗中（ NCT03329937）。
此外，研究发现，PARP抑制剂Veliparib和Iniparib，在三阴性乳腺癌治疗中也具有一定效果。
小结
首个 PARP 抑制剂奥拉帕尼已被 FDA 批准用于治疗 BRCA 基因突变的转移性乳腺癌乳腺癌，较标准单药化疗可使中位无进展生存期延长 2.8 个月，使疾病进展或死亡风险降低 42%。Talazoparib 也使这类患者的中位无进展生存期延长 3 个月，24 周时的客观缓解率明显提高 1 倍余。PARP 抑制剂在 BRCA 基因突变转移性乳腺癌治疗中的作用令人鼓舞。
另一方面，研究者还在探索更多 PARP 抑制剂在乳腺癌中的更多应用。研究者甚至发现了很多“类似 BRCA 突变的肿瘤”，其本身并没有 BRCA 基因突变，但发病机制却类似，PARP 抑制剂在这类肿瘤中的作用也值得探讨。
期待有越来越多的乳腺癌患者从 PARP 抑制剂这类新药中受益！