- 免疫治疗联合化疗，疗效更好，副作用轻度增加，但大部分患者可以耐受。
- 化疗+抗血管治疗基础上联合免疫治疗，疾病缓解率更高、无进展生存期更长。
- 放疗联合免疫治疗，可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应，患者生存期更长。
- 联用两种不同靶点的免疫检查点抑制剂，理论上能增强针对肿瘤的免疫反应，但毒副作用也增加，还有待更多研究。
在肺癌的免疫治疗中，有一大类药物叫做“免疫检查点抑制剂”，如下表。目前已经有两种药物在我国上市。
| 药物名称 | 类型 | 适用范围 |
| Ipilimumab（易普利姆玛，也叫伊匹木单抗） | CTLA-4 抑制剂 | 黑色素瘤 |
| Tremelimumab | CTLA-4 抑制剂 | 恶性间皮瘤（仅作为“孤儿药”） |
| Nivolumab（纳武单抗，2018年在我国上市，商品名纳武利尤单抗） | PD-1 抑制剂 | 黑色素瘤、肾癌、肺癌等 |
| Pembrolizumab（派姆单抗，2018年在我国上市，商品名帕博利珠单抗） | PD-1 抑制剂 | 黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等 |
| Atezolizumab（阿替唑单抗） | PD-L1 抑制剂 | 肺癌、尿路上皮癌等 |
| Durvalumab | PD-L1 抑制剂 | 膀胱癌、肺癌等 |
| Avelumab | PD-L1 抑制剂 | 默克尔细胞癌、尿路上皮癌 |
关于这类新药，还有很多尚待探索的问题。其中之一就是：它可以与谁联合应用、组成“黄金搭档”，发挥最佳疗效。
目前，可能有效的联合治疗方案包括：联合化疗或放疗、联合抗血管生成药物、联合放疗以及两种免疫检查点抑制剂联合等四种方案，下面分别介绍这几种“搭档”的优劣。
目录
免疫治疗联合化疗
一项Keynote-021 研究表明，对于没有能靶向治疗的基因突变、晚期非鳞癌非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，化疗（培美曲塞+卡铂）联合帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 后，客观缓解率比单纯化疗提高近一倍（55% VS 29%）；中位无进展生存期也延长不少 (13.9 VS 8.9 个月)。联合治疗组副作用轻度增加，但大部分患者可以耐受。
美国 FDA 因此批准该方案用于晚期 NSCLC一线治疗。纳武利尤单抗 (Nivolumab) 和阿替唑单抗 (Atezolizumab) 也有类似试验，表明免疫治疗+化疗有可能成为无驱动基因的晚期肺癌患者标准治疗。
免疫治疗联合化疗+抗血管治疗
一项 IMPower150 研究初步结果表明：晚期非鳞癌 NSCLC 患者初始治疗，阿替唑单抗（免疫治疗）+化疗（卡铂+紫杉醇）+贝伐珠单抗 (Bevacizumab, 抗血管生成药物) 的三联疗法，比化疗+贝伐珠单抗的双联疗法，疾病缓解率更高、无进展生存期更长。
理论上，化疗可以通过以下方式增强免疫治疗的效果：杀死肿瘤细胞而促进抗原释放、提高肿瘤细胞与抗体或淋巴细胞的结合能力、加强免疫效应的敏感性、阻断肿瘤的免疫抑制作用等。
免疫治疗联合放疗
放疗的作用，是可以导致癌细胞坏死、释放大量新抗原，吸引免疫细胞移动到肿瘤部位杀伤肿瘤。放疗联合免疫治疗，可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应。
一项Keynote-001 研究发现：使用帕博利珠单抗的患者中，相比未曾放疗的患者，既往曾放疗患者无进展生存期 (4.4月 VS 2.1月) 和总生存期 (10.7月 VS 5.3月) 明显更长。
两种免疫检查点抑制剂联合
联用两种不同靶点的免疫检查点抑制剂，理论上能增强患者T细胞对肿瘤的免疫反应，增强杀伤肿瘤细胞的效果。
目前，也有不少可能有效的联合方案问世，如纳武利尤单抗 (Nivolumab) + 易普利姆玛 (也称伊匹木单抗, Ipilimumab)。
CheckMate-012 是首个显示联合治疗获益的研究。结果显示，随着 PD-L1 表达率的上升，联合疗法的有效率增加。联合用药组 PD-L1 表达≥1% 的患者，客观缓解率达到 57%；PD-L1 表达≥ 50% 的患者，客观缓解率高达 92% 。
然而，另一项研究 MYSTIC 的结果令人失望：对于PD-L1 表达＞25%的 IV 期 NSCLC 患者，与化疗相比，Durvalumab 联合 Tremelimumab 未能带来更好疗效。
虽然双免疫治疗能增强疗效，但毒副作用也相对增加。因此，既要强强联合，也不能忽视毒副作用。
因此，双免疫联合疗法还处在探索中，需要更多数据来证实最佳方案。
共同审核：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 王震副主任医师 黎雪桃医生