结直肠癌的预后因素
关于生存率，从临床的、生物学的、组织学的、分子学的各种因素着手，进行了很多研究，希望能确定显示临床结果的有用指标，来正确估价其预后，从而有助于拟定与实施综合治疗方案。尽管很多因素与预后相关，但结果并不统一。1932年就提出的Dukes 分期及TNM分期规范仍然是结直肠癌最理想的预后指标。临床上还无其它肿瘤如结直肠癌的预后与病理诊断分期如此密切相关。
一、影响预后的临床因素
（一）性别
结直肠肿瘤患者中，男女性别由于解剖生理上的差异，预后有所不一，多数报告女性患者较男性患者预后好，特别是在直肠癌中[47, 48]。原因可能与男性发病率高于女性、女性自然生存较男性长和雌激素的保护作用有关[49]；在直肠癌，盆骨解剖生理的不同致使女性的根治手术较男性来讲更易做到。
中山大学肿瘤医院3751例结直肠癌患者，60年代至90年代，女性患者的构成比呈上升趋势，由38.7％升至42.6％，相对于男性患者，5年生存率也有下降趋势[1]。
浙医大肿瘤研究所分析743例结直肠癌，总体5年生存率，男（58％）女（60％）差别不大。但结合年龄和Dukes 分期后，均存在显着差异[50]。
（二）年龄
我国结直肠癌发病率低于欧美，但中位年龄为55岁左右，较欧美提早12～18年，青年人结直肠癌相对高发，预后较中老年组差。国内报道青年人术后5年生存率为40.1％，老年患者则为51.4％[51]；上海肿瘤医院青年组的5年生存率为21.8％，中老年组为53.0％；浙医大肿瘤研究所小于30岁者5年生存率为31.9％，大于65岁组为63.8％[50]。
一般认为青年人结直肠癌预后差的主要原因可能与诊断偏晚、肿瘤分化较差、印戒细胞癌较多、肿瘤生长快和淋巴结转移较早等有关[48, 50, 52-55]。
国内外也有报道，认为年龄对结直肠癌患者生存率的影响是不确定、有争议的。Cerottini[56]的研究认为年龄＜50或＞70岁的人肠癌患者预后不良，年龄是影响结直肠癌预后的独立预后因素。汪建平等[57]分析151例患者认为，青年组和老年组在病理分期和预后方面无差异，年龄不是决定结直肠癌预后的因素。
结论的差异可能与对青年人的分组定义、种族、文化环境和健康教育的普及程度相关。这提请我们注意，在疾病的预防中应加强健康教育的普及。
（三）病程和临床症状
一般来说，肿瘤患者症状持续时间越长，就诊时间越晚，其预后也越差[58]。但也有认为症状持续时间超过6个月的患者接受根治性手术的比率显着增高、手术后死亡率较低并且5年生存率较高，是因为这些患者体内的肿瘤生长速度较慢，恶性度更低，预后相对较好；而病程时间短而症状明显就诊者，肿瘤多发展较快，病理分化程度差，恶性度高。
（四）并发症
患者出现并发症时，预后较差，不同的并发症其预后也有差异。
1、出血
肿瘤继发感染可出现粘液血便，肿瘤出血则可见果酱样便或血性便或鲜血便。肿瘤出血多出现在早期或无症状阶段，当肿瘤累及肠壁表浅血管时出血和隐血阳性可助患者早就诊、早治疗，故临床症状以出血为主的患者预后较好。Thoms报道[61]，以出血为主就诊的患者，5年生存率为54％，肠梗阻和穿孔为主要症状就诊者分别为28％和11％。
2、肠梗阻和穿孔
合并梗阻和穿孔的患者均提示肿瘤发展到了中晚期，不仅给手术与治疗带来困难，增加手术死亡率，其预后也较差。有报道该类并发症者术后院内死亡率分别为39％、53％[62]。NSABP支持肠梗阻对预后有强烈的影响。GITSG[63]分析发现梗阻是独立于Dukes分期外影响预后的重要因素。对无病生存期来说肠穿孔与梗阻同样重要。
（五）原发肿瘤的特点
1、原发肿瘤部位
结直肠癌发生的部位与预后有关，直肠癌的预后较结肠癌为差，右半结肠癌的预后最好[64]。并认为肿瘤部位是结直肠癌的独立预后因素之一[65]，但也有不同的观点[66, 67]。中山大学肿瘤医院统计结肠癌术后5年生存率远高于直肠癌，分别为77％和66％。这可能与直肠癌较易发生肠周浸润及转移而不易彻底切除等的解剖特点有关，Pihl等关于结、直肠癌各Dukes分期的5年无瘤生存率结果也支持，两部位生存率主要差别在于C期。
就直肠癌而言，位于返折以下的肿瘤，无腹膜包绕，易外侵，根治的机会较少，如果侵犯骨盆、阴道或前列腺，预后明显差；其淋巴结转移途径，不仅随肠系膜淋巴回流，还可向两侧经髂内动脉旁、坐骨直肠窝淋巴结转移；且盆底血管网丰富，血道转移的可能性较返折以上更明显，故预后差。
2、原发肿瘤的大小
一般认为，大小直接关系到肿瘤的浸润深度及转移[47, 68, 69]。据全国协作组资料，瘤体小于2cm者5年生存率高达73.2％，而大于5cm者仅为50％左右。
3、原发肿瘤的形状和生长方式
结直肠癌的形状和生长方式在某种程度上可以反映肿瘤的生物学特性，向肠腔内凸起的息肉型或外生型肿物，较少侵及及穿透肠壁深层，较少发生淋巴和血行转移；而广基浸润型生长及溃疡癌肿则极易发生淋巴和血行转移。1939年Grinnell报道外生型、中间型和溃疡型的5年生存率分别为83％、45％、38％。GITSG结肠辅助性研究比较了外生型和非外生型肿瘤，结果发现外生型病变对生存期有着非常显着的积极作用[63]。国内将之分为菜花型、溃疡型和浸润型，其10年生存率分别为51％、39％和21％，三型间差异存在统计学意义。
（六）输血
对于手术期间输血与结直肠癌复发率增高之间的关系尚不清楚，一般认为输血降低免疫力、增加术后感染性并发症而增加术后复发转移[68,71]。Mayo医院的一项1051例结直肠癌患者的多因素分析显示，手术期间输血不会降低无病生存率，但会降低总的生存率[72]。
Busch等[73]报道患者在手术前被随机地安排是否接受手术期间输注自体或异体血（如果需要），两组的无病生存无差异。经亚组分析显示，曾经献血但从未接受过输血的患者的无病或癌症相关生存率高于接受过输血患者。这提示那些使输血成为必耍的因素或许比输血本身更重要。
二、病理因素
（一）组织学类型和分化程度
组织学类型反映了肿瘤的生物性质，是判断预后的最基本因素，它与分化程度密切相关。Grinnell根据组织腺体排列结构、核极性及核分裂提出的分级法应用最广。一般将组织类型归纳为三大组：高分化组（高分化腺癌、乳头状腺癌），其预后最好；中分化组（中分化腺癌、粘液腺癌），预后次之；低分化组（低分化腺癌、印戒细胞癌、未分化癌），预后最差。其中印戒细胞癌预后最差，类癌预后最好[74, 75]。
（二）淋巴结转移
有无淋巴结转移及淋巴结转移的数目对预后有很大影响[1]（表 16-3-3）。无淋巴结转移的患者多可治愈，5年生存率可达70％左右，有淋巴结转移者则降至30％以下。淋巴结转移数目与预后成负相关，数目越多，预后越差。但淋巴结阳性检出率，与手术切除范围及淋巴结检查是否仔细有关，条件允许，最好是清除所有脂肪后检查。
（三）浸润深度
肿瘤浸润深度与预后密切相关，浸润越深，预后越差。肿瘤浸润未达肌层的5年生存率可达90％以上，未突破肌层者也有70％，但浸润浆膜或浆膜外浸润者降至30％～40％。可能与浆膜层的淋巴管和血管丰富，肿瘤一旦穿透肌层进入浆膜下，极易加速淋巴道和血道的播散有关。
（四）脉管浸润
有关脉管侵袭的定义、检测的方法、侵入血管或淋巴管的癌细胞的转移潜能等诸多方面存在着差异，这造成了观察结果的差异。
1、血管浸润（BVI）
肿瘤组织浸润血管，预后则更差。其中静脉最易累及，动脉极少受侵，总的发生率不超过1％。
（1）从部位来讲，有：①肠壁内的血管侵袭称壁内BVI；②肠壁外的血管侵袭（结肠周围脂肪组织和外膜）称壁外BVI。通常BVI主要是指静脉浸润。BVI的发生率为25％～81％，并且随分期和分级的增加而增加[76-78]。Chapuis[76]等认为BVI是一个独立的预后因素。Krasna[79]和Inoue[77]等应用弹性组织染色和评分的方法对两组病例的BVI和淋巴管浸润（LVI）进行鉴别。Krasna报告，BVI阳性患者的3年生存率明显低于阴性患者（30％ : 62％），BVI阳性患者的壁外淋巴结转移率明显高于阴性患者（60％ : 17％），BVI的类型并不影响复发率和生存率。Inoue等发现，两年内死亡的患者，BVI的发生率较高（61％ : 31％）。
（2）从浸润方式来讲，肿瘤浸润血管有：①癌栓；②癌细胞粘附血管上皮；③癌组织破坏血管壁。Krasna报道，无论那种形式皆可影响预后，无明显差异；有、无血管浸润的转移率分别为60％、17％，3年生存率分别为29.7％、62.2％；即使Dukes 分期相同，有、无血管浸润患者的复发率、转移率及生存期也明显不同。
LVI的发生率从8％～73％不等，随分期和分级的增加而增加。LVI发生率的增加与生存率的降低有关，LVI是一个独立的预后因素
Michelassi等[81]检查了110例直肠癌患者发现，73％的患者存在血管或淋巴管的微小浸润，LVI阳性患者的局部复发率增加（23％ : 0％）。
Minsky等[82]对462例结直肠癌患者分析发现，与直肠乙状结肠和直肠肿瘤相比，结肠肿瘤LVI的发生率增加（15％ : 10％）。与BVI阴性的肿瘤相比，有壁外和壁内BVI的患者发生LVI的机率最高（52％ : 5％）。LVI阳性患者的淋巴结转移率相数目明显高于阴性患者（59％ : 25％）。无论是结肠或直肠肿瘤患者，LVI阳性患者的5年生存率明显低于阴性患者（结肠为57％ : 84％；直肠为38％ : 71％）。
（五）系膜扩散程度和周边（径向）切缘
直肠癌的分期要依据肿瘤浸润是否穿透肠壁，从逻辑上说也就是要检查切除标本两侧（径向）的切缘。直肠癌的系膜扩散程度与周边（径向）切缘密切相关，是影响生存率的独立预后因素。
并且发现，近端和远端切缘阴性的直肠癌患者中有20％～33％的发现周边切缘受累[83, 84]。Dutch研究初步结果表明，术后放疗也不能降低切缘阳性直肠癌的复发率。与远端切缘相比，周边切缘在直肠癌中可能是决定局部复发危险性最重要的一个临床病理因素。
（六）肿瘤间质反应
早在1934年，肿瘤间质和边缘淋巴细胞反应与预后的关系即被人们关注。①不管单因素分析还是多因素分析，多数研究认为者这是一个正相关的预后因素[85-87]；②Jass等[85]证实，淋巴细胞浸润不仅是分级模型最重要的因素，并且以其作为分级和分期相关参数的“最佳”模型中，它同样有重要作用。
国内将肿瘤间质和边缘淋巴细胞反应分为3度：0度为无或仅个别淋巴结浸润；Ⅰ度为淋巴细胞反应明显，从小量到中量；Ⅱ度为存在大量淋巴细胞，甚至可形成淋巴滤泡。三者间2年、5年、10年生存率差别显着。
（七）神经周围浸润
神经周围浸润的发生率为14％～32％，它与脉管侵犯有一定联系。Seefeld和Bargen指出肿瘤沿神经周围间隙浸润生长可以播散到距原发肿瘤10cm处，神经周围浸润的发生率为30％，并且随分级和Dukes分期的增加而增加。多数研究认为神经浸润对生存率来说是一个独立的预后因素[88-90]。
（八）核形态
用核形态测量的方法来决定结直肠癌患者的生存率是否与核大小及外形的差异有关，结果不尽相同。 Mitmaker等应用多元回归分析发现，核外形对结直肠癌患者的生存率是最有效的预后指标。相反，Heimam等报告核形态与分期或生存率之间没有相关性。Ambros分析表明，虽然核中间区与生存率之间没有关联，但它与结直肠癌阳性淋巴结的数目呈显着的直线相关性。
（九）远处转移
结直肠癌发生远处转移的比例较大，当出现远处转移，其预后差。最常见的转移部位是肝脏，在诊断时已有肝转移的占10％～25％，行根治术后约16％～22％的患者出现肝转移。其次是肺，肝转移较肺转移的预后更差。若肝转移为孤立性病灶，手术切除1、3和5年生存率分别为80％、55％和36％；其中同时性和异时性肝转移切除后的5年生存率分别为27％、31％。若出现骨骼、脑、左锁骨上淋巴结等其它转移时，通常无法治愈。脑转移并非少见，约10％，预后更差。
（十）分期
结直肠癌在进行根治性手术后，对生存率和复发率至关重要的独立病理因素是肿瘤分期。结直肠癌的临床病理分期综合了肿瘤组织的肠壁浸润深度、及淋巴结受累程度和是否存在远处转移，反映了肿瘤的生物学行为及肿瘤进展情况。临床病理分期的目的在于为选择治疗方案提供参考及准确的估计预后。常用的是Dukes 分期和国际通用的TNM肿瘤分期，目前认为这是评价结直肠癌预后最密切的参考指标[1]（表16-3-5）。
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总之，影响结直肠癌预后的因素是综合性的。组织类型及分化分化程度可影响肿瘤的生物学行为，包括肿瘤的生长方式、生长速度、是否容易发生淋巴结转移等基本因素，但具体对一个患者来说，则就诊时肿瘤的临床病理分期是判断预后的主要依据。