2017年8月30日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一种治疗儿童或年轻患者急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的新型免疫疗法——tisagenlecleucel静脉输注悬浮液（商品名Kymriah™，由诺华公司生产）。这种药物通过静脉注射给药，用于治疗那些25岁以下，之前接受过至少两种全身疗法后复发或难治的B细胞急性淋巴细胞白血病。
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什么是CAR T治疗？
CAR T是一种细胞免疫治疗方法，在体外对来自患者的T细胞进行改造，使其表达能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体（CAR），然后再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。
人体内的T细胞可以分别表达CD4和CD8。CD4 T细胞为辅助性T细胞，主要是调节其他免疫细胞的功能。CD8 T细胞则被叫作杀伤性T细胞，它们能特异性地识别并杀死异常细胞。
CAR T是一种使用患者自己的T细胞为每位患者定制的治疗方案。首先，从患者的血中分离出T细胞，并对T细胞进行改造——把识别所有B细胞都表达的CD19分子的受体加在能引起T细胞活化的信号传递区域，形成嵌合人造受体。这个修饰后的T细胞就能攻击和消灭所有表达CD19的细胞。之后，用T细胞受体活化剂以及生长因子-白细胞介素2等药物将已改造的T细胞扩增。最后，医生将扩增后的T细胞回输患者体内，发挥抗癌作用。这整个过程需要22天左右。
为什么tisagenlecleucel能用来治疗儿童急性淋巴细胞白血病？
急性淋巴细胞白血病是一种进展很快的癌症，表现为体内异常淋巴细胞聚集，阻碍正常血细胞（红细胞、白细胞和血小板）的生成。异常的淋巴细胞可能是B细胞也可能是T细胞。在15岁以下的儿童肿瘤中，约1/4为急性淋巴细胞白血病。儿童急性淋巴细胞白血病中，超过80%为B细胞急性淋巴细胞白血病。
儿童急性淋巴细胞白血病目前的标准治疗为联合化疗。在标准治疗后无缓解或是癌症复发的患者，之前几乎没有有效的治疗方案。鉴于几乎所有的B细胞都表达CD19，而tisagenlecleucel经过基因修饰后，能够识别并消除表达CD19的癌细胞，并因此发挥疗效。
疗效证据：总缓解率达81%
Tisagenlecleucel的获批主要基于一项多中心的临床研究。研究中75例儿童和年轻B细胞急性淋巴细胞白血病患者接受CAR T细胞治疗，研究人员对接受Tisagenlecleucel输注的75例患者进行了至少3个月的随访，结果显示，总缓解率为81%（95% CI, 71-89），并且对治疗有反应的患者流失细胞分析微小残留病变阴性。6个月和12个月时的无事件生存率和总生存率分别为73%和90%，50%和76%。中位缓解持续时间未达。
最初是在2010年，宾夕法尼亚大学在晚期慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）成年患者中尝试了这种治疗。2012年，费城儿童医院（CHOP）首次用这种疗法治疗儿童急性淋巴细胞白血病。从那时起，该治疗已在美国13所医疗中心以及其他国家的一些医疗中心中开展。
黑框警告：需警惕细胞因子释放综合征
Tisagenlecleucel的常见不良反应主要包括细胞因子释放综合征、低丙种球蛋白血症、部门原因感染、发热、食欲差、头痛、脑炎、低血压、出血、心动过速、恶心、腹泻、呕吐、缺氧、疲劳、急性肾损伤和谵妄。
需指出的是，tisagenlecleucelk的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药可能引起致死性的炎症反应——细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），表现包括发热，感冒症状，危及生命的血压下降、血管渗透和肾损伤，有时还会出现危机生命的神经毒性事件，包括神志混乱和癫痫发作。FDA建议可使用tocilizumab（商品名：Actemra）治疗CRS。
如何使用tisagenlecleucel？
根据获批的产品说明书，tisagenlecleucel的推荐用法及用量如下：
- 儿童和青少年的用药剂量需要根据体重区分：体重低于50 公斤时，每kg体重采用0.2×10～5.0×10个CAR阳性活T细胞；体重超过50 kg时，每kg体重采用0.1×10～2.5×10个CAR阳性活T细胞。
- 在治疗前需要先通过氟达拉滨（30 mg/m，IV，QD，连续4天）和环磷酰胺（500 mg/m，IV，开始注射氟达拉滨时每天一次，连续2天）进行淋巴细胞清除，完成清除后的2～14天内，开展tisagenlecleucel治疗。
- 接受治疗后，ALL患者需要每月到门诊注射免疫球蛋白以预防感染。
2018年5月，tisagenlecleucel获得FDA批准扩展适应证——经过两次或两次以上全身治疗后癌症复发或难治性的大B细胞淋巴瘤的成人患者。此外，除了tisagenlecleucel，另一家公司——Kite Pharma研发的CAR T疗法Yescarta（商品名：axicabtagene ciloleucel）也已于2017年底获批用于治疗难治性大B细胞淋巴瘤。
tisagenlecleucel尚未在我国上市，但以其为代表的一系列CAR T治疗给血液系统恶性肿瘤患者带来了治愈希望，与此同时，也面临着如何规范生产、如何质控、如何应对严重副作用等挑战。希望伴随着随着技术的不断成熟，CAR T细胞疗法能在未来改变血液肿瘤甚至整个肿瘤领域的治疗模式。