枸橼酸托瑞米芬片说明书

【核准日期】

年 月 日

 

枸橼酸托瑞米芬片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

【药品名称】

通用名称：枸橼酸托瑞米芬片

商品名称：法乐通

英文名称：Toremifene Citrate Tablets

汉语拼音：Juyuansuan Tuoruimifen Pian

【成份】

本品主要成份为枸橼酸托瑞米芬。

化学名称：（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-[4-（2-（N，N）-二甲胺基）乙氧基]苯基- 1-丁烯枸橼酸盐

 

化学结构式：

 

分子式：C₂₆H₂₈CINO•C₆H₈O₇

分子量：598.09

【性状】

本品为白色或灰白色、圆形、平坦、边缘斜面药片、一面印有TO60字样。

【适应症】

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

【规格】

60mg

【用法用量】

推荐剂量为每日一次，每次1片（60mg）。

肾功能不全患者: 不需调整剂量。

肝功能损害者: 应谨慎服用托瑞米芬(详见【药代动力学】）。

【不良反应】

常见的不良反应为潮热、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕及抑郁。这些不良反应一般都为轻微。

*不良反应 的发生率分类如下：

非常常见 ( ≥ 1/10)；

常见 ( ≥ 1/100 ，< 1/10 )；

不常见 ( ≥ 1/1,000 ，< 1/100 )；

罕见 ( ≥ 1/10,000 ，< 1/1,000 )；

非常罕见 ( < 1/10,000 )，

不详（现有资料无法预测）。

 

血栓栓塞事件包括深静脉栓塞, 血栓性静脉炎和肺栓塞（详见【注意事项】）。

用托瑞米芬治疗与肝酶水平改变有关 (转氨酶升高) 但出现较严重肝功能异常 (黄疸)则非常罕见。

几例报告骨转移患者在托瑞米芬治疗开始时出现高血钙症。

由于托瑞米芬的部分类雌激素作用，子宫内膜增厚在治疗期间可能发生。有增加子宫内膜变化的风险包括增生、息肉及子宫内膜癌。这可能是与潜在的机制/类雌激素刺激有关(详见【注意事项】)。

 

托瑞米芬呈剂量相关方式延长QT间期。

 

【禁忌】

患子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬。

禁用于已知对托瑞米芬及药片中任何一种辅料过敏者。

 

临床前和人体试验显示接触托瑞米芬时心脏电生理改变以QT间期延长的形式表现。

鉴于药品安全原因，托瑞米芬禁用于：

－ 先天性或后天获得有证明的QT间期延长者

－ 电解质紊乱，特别是顽固性低血钾症

－ 临床相关的心动过缓

－ 临床相关的伴左室射血分数降低的心力衰竭

－ 既往有心律失常症状者

托瑞米芬不能与其他延长QT间期的药物联用。（详见【药物相互作用】）。

 

【注意事项】

托瑞米芬已被证明在一些患者呈剂量相关的方式延长心电图QTc间期。以下信息关于QT间期延长尤其重要（详见【禁忌】）。进行了一项在250位男性的5组（安慰剂、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行随机双盲临床试验目的为评估托瑞米芬对QTc间期的影响。试验结果显示托瑞米芬80mg平均延长21－26ms。这结果强烈提示一重要的剂量相关作用。女性往往比男性有更长基线 QTc 间期，可能对延长QTc间期药物比男性更敏感。年老患者也可能对药物相关的QT间期作用更易受影响。托瑞米芬要谨慎用于患有持续不断的心率失常者，例如急性心肌缺血或QT间期延长者（特别是老年患者）由于可能增加心室心律失常（包括TdP）甚至心跳骤停的风险（详见【禁忌】）。

在托瑞米芬治疗过程中，如果出现心律失常的症状或体征，停药复查心电图。如果QTc间期大于500ms，不应该用托瑞米芬。

 

治疗前进行妇科检查，严谨检查是否患有子宫内膜异常。之后最少每一年进行一次妇科检查。子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，或高体重指数（>30）患者，或过往有用雌激素替代治疗患者应严密监测（详见【不良反应】）。

 

已经报告有贫血、白细胞减少症和血小板减少症。使用法乐通时应当监测红细胞、白细胞或血小板计数。

 

托瑞米芬已经报告有肝伤害，包括肝酶升高（> 10倍正常上限），肝炎和黄疸。大多数病例发生在第一个月治疗期间。肝损害的模式主要为肝细胞性损害。

 

既往有血栓性疾病历史的患者一般不接受托瑞米芬治疗（详见【不良反应】）。

 

对非代偿性心功能不全及严重心绞痛患者要密切观察。

 

骨转移患者在治疗刚开始时可能出现高血钙症，对这些患者要观密监测。

 

尚无用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或心衰竭患者的系统性数据。

 

对驾驶和操作机械能力的影响：没有影响。

 

运动员慎用。

法乐通药片每片含30mg乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不能耐受症者，拉普乳糖酶缺乏症或葡萄糖－半乳糖吸收不良者，不应服用本品。

 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

托瑞米芬推荐用于绝经后妇女。缺乏人类在妊娠期服用法乐通的充分数据资料。动物研究显示有生殖系统毒性（详见【药理毒理】）。对人类潜在的风险尚不明确。

在妊娠期间忌服用本品。

在大鼠，哺乳期用药可使其后代体重下降。

在哺乳期间忌服用本品。

 

【儿童用药】

不适用。

 

【老年患者用药】

同成年人。

 

【药物相互作用】

托瑞米芬与以下延长QTc间期药物同时使用时不能排除延长QTc间期加性效应。这可能增加心室心律失常的风险（包括扭转型室性心动过速 TdP）。所以托瑞米芬禁止和以下药物同时使用：

－ IA类抗心律失常药（例如奎尼定、氢化奎尼定、达舒平）或

－ III类抗心律失常药（例如胺碘酮、甲磺胺心定、多菲莱德、伊布利特）

－ 神经松弛剂（例如酚噻嗪系、哌迷清、施立碟、氟哌丁苯、舒托必利）

－ 某些抗菌素（莫西沙星、红霉素IV、戊双脒、尤其是抗疟药卤泛曲林）

－ 某些抗组胺药（特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀）

－ 其他（西沙比利、长春蔓胺IV、苄普地尔、二苯马尼）

 

减少肾排泄钙的药物例如噻嗪类利尿剂可增加高血钙症。

酶诱导剂例如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平可加速托瑞米芬的排泄，使稳态血清浓度下降。出现这种情况时可能要将每日剂量加倍。

已明确抗雌激素药物与法华令类抗凝血药物有协同作用引起出血时间严重增长。所以应避免与此类药物同时服用。

托瑞米芬主要代谢途径为CYP3A酶系统，理论上对该酶系统有抑制作用的药物可抑制托瑞米芬的代谢，例如抗真菌咪唑类药物酮康唑；其他抗真菌药物（伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑）；蛋白酶抑制药（利托那韦，奈非那韦），大环内酯类药物（克拉霉素，红霉素，泰利霉素）。故与此类药物同时应用要谨慎考虑。

 

【药物过量】

健康志愿者在每天用680mg时出现眩晕、头痛和头晕。过量时要考虑到托瑞米芬呈剂量相关延长QTc间期的潜能。不需用特殊解毒剂对症处理即可。

 

【药理毒理】

药理作用

托瑞米芬是一种非类固醇三苯乙烯衍生物。托瑞米芬与雌激素受体结合，可能产生雌激素活性或抗雌激素活性，或上述两种活性，其取决于给药的持续时间、动物种属、性别、靶器官或选择的终点。通常，非类固醇三苯乙烯衍生物在大鼠和人体中主要产生抗雌激素作用，在小鼠中主要产生雌激素作用。大鼠中，托瑞米芬可导致二甲基苯丙蒽（DMBA）诱发的乳腺肿瘤消退。认为托瑞米芬在乳腺癌中的抗肿瘤作用主要由其抗雌激素作用所致，通过与雌激素竞争结合位点从而阻断肿瘤中雌激素刺激生长的作用。

毒理研究

遗传毒性：托瑞米芬Ames试验结果阴性；体外染色体畸变试验、人淋巴母细胞MCL-5微核试验以及体内大鼠肝细胞染色体畸变试验结果均为阳性。

 

生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予托瑞米芬剂量分别≥25.0mg/kg/天和0.14 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量60 mg的4倍和1/50）时，可见雄性和雌性大鼠生育力和受孕受损。上述剂量下，雄性大鼠可见精囊、前列腺萎缩，精子数、生育指数和授孕率降低；雌性大鼠可见生育和生殖指数显著降低，着床前和着床后丢失增加；给药组大鼠子代可见生殖指数降低。犬给予托瑞米芬剂量≥3 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量60 mg的1.4倍）连续16周，可见卵巢萎缩；猴给予托瑞米芬≥1 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量60 mg的1/3）连续52周，可见卵巢囊肿和子宫内膜基质细胞结构减少。

 

妊娠大鼠器官形成期给予托瑞米芬，当剂量约为人体每日最大推荐剂量60 mg的6%（按体表面积计算）时，可见母体毒性，着床前丢失增加、吸收增加、胎仔体重减少和胎仔异常。胎仔异常包括肢体畸形、骨化不全、骨骼变形、肋骨/脊椎异常、输尿管积水、肾盂积水、睾丸移位和皮下水肿。胚胎–胎仔的不良影响可能与母体毒性有关。兔给予托瑞米芬，当给药剂量约为人体每日最大推荐剂量60 mg的40%（按体表面积计算）时，可见类似的胚胎–胎仔毒性，包括着床前丢失增加、吸收增加、骨化不全和无脑畸形。

 

大鼠和兔给予托瑞米芬，在给药剂量分别≥1.0 mg/kg/天和≥1.25 mg/kg/天时，可见胚胎–胎仔毒性。在啮齿类动物胎仔生殖道发育模型中，托瑞米芬对雌性胎仔子宫发育有抑制作用，与己烯雌酚（DES）和他莫昔芬给药时观察到的作用相似。这些变化的临床相关性尚不明确。尚未在新生啮齿类动物中评估托瑞米芬是否在子代动物具有潜在的DES样作用（例如，阴道腺病）。同类药物给药后，可导致动物发生阴道腺病，并且在子宫接触己烯雌酚的女性中也观察到阴道腺病。

 

动物试验发现，托瑞米芬可穿过胎盘，在啮齿动物胎仔体内蓄积。

 

致癌性：大鼠2年致癌性试验结果显示，托瑞米芬在0.12 mg/kg/天至12 mg/kg/天剂量（按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量60 mg的1/50至2倍）时，未见致癌性。

小鼠2年致癌性试验结果显示，托瑞米芬在1.0 mg/kg/天至30.0 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量60 mg的1/15至2倍）剂量时，可见卵巢肿瘤、睾丸肿瘤、骨瘤以及骨肉瘤的发生率增加。由于小鼠中雌激素的作用和小鼠中托瑞米芬的雌激素样作用与人存在差异，故小鼠试验结果的临床意义不确定。其他在小鼠中主要具有雌激素活性的人体雌激素受体激动剂/拮抗剂在小鼠中也可导致卵巢和睾丸肿瘤的发生率增加。猴给予托瑞米芬≥1 mg/kg 连续52周，犬给予托瑞米芬≥3 mg/kg 连续16周（按体表面积计算，分别约为人体每日最大推荐剂量60 mg的1/3和1.4倍），可见子宫内膜增生。

 

【药代动力学】

1. 一般特性
   

吸收

托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小时(介于2-5小时)内血清达峰浓度。进食对吸收无影响但会使峰浓度延迟1.5-2小时出现。进食引起的变化无临床意义。

分布

第一相（分布）半衰期为4（介于2-12）小时，第二相（排泄）半衰期为5（介于2-10）天。由于缺少静脉给药的研究，体内基本分布数据（全身清除率CL及分布容积V）无法估计。托瑞米芬与血清蛋白(主要是白蛋白) 大量结合（>99.5%）。每日口服托瑞米芬剂量在11-680mg内，血清托瑞米芬药代动力学呈线性。推荐剂量每日60mg的平均稳态托瑞米芬血清浓度为0.9(介于0.6-1.3)µg/ml。

代谢

托瑞米芬被广泛代谢。人血清中主要代谢产物为N-去甲基托瑞米芬，平均半衰期为11（介于4-20）日。其稳态浓度约是母药的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如母药抗肿瘤作用强。其与血清蛋白结合比托瑞米芬更为广泛(>99.9%)。人血清中检测出三种次要代谢物: 去氨基羟基托瑞米芬、4-羟基托瑞米芬、和N,N-二去甲基托瑞米芬，但由于浓度低，因此不具有重要的生物学作用。

排泄

托瑞米芬主要以代谢物从粪便中排出。可有肝肠循环。口服量约10%以代谢物的形式从尿中排泄。由于排泄缓慢，血清中的稳态浓度需4至6周才可达到。

b)患者特点

用推荐剂量每日60mg时，临床抗肿瘤疗效与血清浓度无正相关关系。

尚无关于多种样式代谢数据。托瑞米芬在人体中代谢已知的复杂酶系为细胞色素P450依赖肝混合功能氧化酶。主要代谢途经为由CYP3A酶诱导的去甲基化。

一项关于托瑞米芬药代动力学的开放性研究，将患者分成四平行组（每组10人）：正常人组、肝功能损害组（中位AST 57U/L、中位ALT 76 U/L、中位r-GT 329U/L）或肝功能激活组（中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -这组患者用抗癫痫药治疗）和肾功能损害组（Cr 176μmol/L）。研究结果显示托瑞米芬药代动力学在肾功能损害组与正常人相比无明显变化。肝功能激活组托瑞米芬及其代谢物则排泄明显增加，而肝功能损害组则下降。

 

【贮藏】

室温（15℃～25℃）保存。

【包装】

铝箔绿色PVC塑膜包装，每板10片，每盒3板 ，30片/盒。

【有效期】

60个月

【执行标准】

JX20130130

【批准文号】

H20130705

【生产企业】

企业名称 ：Orion Corporation

生产地址：Tengstrominkatu 8，20360， Turku , Finland

包装地址：Joensuunkatu 7, Salo 24100,Finland

邮政编码：02200

电话：358-10-4261

传真：358-10-4263815

网址： www.orion.fi