丙酚替诺福韦片说明书

中国大陆患者的安全性特征总结

中国大陆患者的不良反应评估基于大陆 2 项 3 期研究（研究中 227 名中国大陆 HBV 感染患者接受了 25 mg 每日一次丙酚替诺福韦治疗）中至第 96 周分析的安全性数据。中国大陆 HBV 感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与在海外2 项 3 期研究中观察到的安全性特征基本一致。

中国大陆患者均未因不良事件停止丙酚替诺福韦治疗。

疑似不良反应的报告

药品批准后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

【注意事项】

1、肝炎恶化

停止治疗后突发

警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中 HBV DNA 水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少 6 个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。

在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝炎突发尤其严重，有时甚至致命。

治疗期间突发

慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清 ALT 增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。

2、HBV 传播

必须告知患者丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播 HBV 的风险。必须继续采取适当预防措施。

3、失代偿性肝病患者

对于患有失代偿性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 评分 > 9（即 C 级）的 HBV 感染患者，尚无丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见【药理毒理】）。

4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大

单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停丙酚替诺福韦片治疗。

5、肾功能损害

肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者

在 CrCl ≥ 15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl < 15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用丙酚替诺福韦片治疗 CrCl < 30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性数据。

不推荐丙酚替诺福韦片用于 CrCl < 15 mL/min 且未接受血液透析的患者（参见【用法用量】）。

6、肾毒性

无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（请参见【药理毒理】）。

7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者

尚无关于丙酚替诺福韦片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南（参见【药物相互作用】）。

8、乙型肝炎和 HIV 合并感染

由于存在出现 HIV 耐药性的风险，不建议将丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 感染的治疗。尚未确定丙酚替诺福韦片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和疗效。在开始丙酚替诺福韦片治疗前，应为所有 HBV 感染患者进行 HIV 抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染 HIV-1 的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。

9、与其他药品合用

丙酚替诺福韦片不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。

10、乳糖不耐受

丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。

丙酚替诺福韦片对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在丙酚替诺福韦片治疗期间已有头晕报告。

尚未确定丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【药理毒理】）。

【药物相互作用】

仅在成人中进行了相互作用研究。

丙酚替诺福韦片不应与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品合用。

可能影响丙酚替诺福韦的药品

丙酚替诺福韦由 Pgp 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 转运。预计 P-gp 诱导剂类药品会降低丙酚替诺福韦血浆浓度，这可能导致丙酚替诺福韦片失去疗效（见表2）。

丙酚替诺福韦片与抑制 Pgp 和/或 BCRP 的药品合用可能增加丙酚替诺福韦血浆浓度。

在体外，丙酚替诺福韦是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。丙酚替诺福韦的体内分布可能会受到 OATP1B1 和/或 OATP1B3 活性的影响。

丙酚替诺福韦对其他药品的影响

在体外，丙酚替诺福韦不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制剂。在体内，其也并非 CYP3A 的抑制剂或诱导剂。

在体外，丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶 (UGT) 1A1 的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他 UGT 酶的抑制剂。

下表2 中总结了丙酚替诺福韦片与可能合用的药品之间的药物相互作用信息（”↑”表示增加，”↓”表示降低，”↔”表示无变化；”b.i.d.”表示每日两次，”s.d.”表示单次给药，”q.d.”表示每日一次；”IV”表示静脉方式）。所述药物相互作用基于采用丙酚替诺福韦开展的研究得出，或者是使用丙酚替诺福韦片时可能出现的药物相互作用。

a. 所有相互作用研究均在健康志愿者中进行

b. 所有无作用界限范围为 70% 143%

c. 使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究

d. 一种敏感性 CYP3A4 底物

e. 使用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究

f. 使用恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究

g. 索磷布韦的主要循环核苷代谢产物

h. 使用丙酚替诺福韦 40 mg 和恩曲他滨 200 mg 开展研究

i. 额外使用伏西瑞韦 100 mg 开展研究，以达到 HCV 感染患者中的预期伏西瑞韦暴露量。

【临床试验】

Vemlidy 在慢性乙型肝炎患者中的疗效和安全性基于在海外和中国大陆进行的两项随机、双盲、活性对照研究 GSUS3200108（”研究 108“）和 GSUS3200110（”研究 110“）中的 48 周和96周数据而定。Vemlidy 安全性还得到来自研究 108 和 110 中从第 96 周至第 120 周继续接受盲态治疗的海外患者以及从第 96 周至第 120 周参与研究 108 和 110 开放标签期的海外患者的汇总数据支持（N = 361 名继续接受 Vemlidy；N = 180 名在第 96 周从富马酸替诺福韦酯转换至 Vemlidy）。

两项试验中的主要疗效终点均为第48周血浆 HBV DNA 水平低于 29 IU/mL 的患者比例。与海外研究中的富马酸替诺福韦酯相比，Vemlidy 在实现 HBV DNA 低于 29 IU/mL 方面符合非劣效性标准。

海外患者的临床数据

在研究 108 中，按 2:1 的比例对未接受过治疗和接受过治疗且存在肝功能代偿的 HBeAg 阴性海外患者进行随机分组，使其接受 Vemlidy (25 mg; N = 285) 每日一次或富马酸替诺福韦酯 (300 mg; N = 140) 每日一次给药。这些患者的平均年龄为 46 岁，61% 为男性，72% 为亚裔，25% 为白人，2%（8 名受试者）为黑人；24%、38% 和 31% 的患者分别为 HBV 基因型 B、C 和 D。21% 的患者接受过治疗（先前接受口服抗病毒药物治疗，包括恩替卡韦 (N = 41)、拉米夫定 (N = 42)、富马酸替诺福韦酯 (N = 21) 或其他 (N = 18)）。基线时，血浆 HBV DNA 平均值为 5.8 log₁₀ IU/mL，血清 ALT 平均值为 94 U/L，且 9% 的患者有肝硬化病史。

在研究 110 中，按 2:1 的比例对未接受过治疗和接受过治疗且存在肝功能代偿的 HBeAg 阳性海外患者进行随机分组，使其接受 Vemlidy (25 mg; N = 581) 每日一次或富马酸替诺福韦酯 (300 mg; N = 292) 每日一次给药。这些患者的平均年龄为 38 岁，64% 为男性，82% 为亚裔，17% 为白人，< 1%（5 名受试者）为黑人。17%、52% 和 23% 的患者分别为 HBV 基因型 B、C 和 D。26% 的患者接受过治疗（先前接受口服抗病毒药物治疗，包括阿德福韦 (N = 42)、恩替卡韦 (N = 117)、拉米夫定 (N = 84)、替比夫定 (N = 25)、富马酸替诺福韦酯 (N = 70) 或其他 (N = 17)）。基线时，血浆 HBV DNA 平均值为 7.6 log₁₀ IU/mL，血清 ALT 平均值为 120 U/L，且 7% 的患者有肝硬化病史。

研究 108 和研究 110 至 48 周时海外患者的治疗结局列于表3和表4中。至第 96 周时海外患者的其他结局列于表5中。

表3：第 48 周时海外患者的 HBV DNA 疗效参数^a

N/A = 不适用

TDF = 富马酸替诺福韦酯

a. 缺失 = 失败分析。

b. 经基线血浆 HBV DNA 类别和口服抗病毒药物治疗状态分层调整。

c. 未接受过治疗的受试者包括接受了 < 12 周的任何核苷或核苷酸类似物（包括富马酸替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）口服抗病毒治疗。

d. 包括由于除 AE、死亡或者缺乏或失去疗效以外的原因（如撤销同意、失访等）而停止治疗的患者。

表4：第 48 周时海外患者的其他疗效参数^a

N/A = 不适用

TDF = 富马酸替诺福韦酯

a. 缺失 = 失败分析。

b. 用于 ALT 正常化分析的人群仅包括基线时 ALT 超过中心实验室范围正常值上限 (ULN) 的患者。ALT 的中心实验室 ULN 如下：18 至 < 69 岁和 ≥ 69 的男性分别为 ≤ 43 U/L 和 ≤ 35 U/L；18 至 < 69 岁和 ≥ 69 的女性分别为 ≤ 34 U/L 和 ≤ 32 U/L。

c. 用于 ALT 正常化分析的人群仅包括基线时 ALT 超过美国肝病研究协会 (AASLD) 标准 ULN（根据 2016 AASLD 指导原则，对于男性和女性，分别为 > 30 U/L 和 > 19 U/L） 的患者。

d. 用于血清学分析的人群仅包括基线时抗原(HBeAg)呈阳性且抗体(HBeAb)呈阴性或缺失的患者。

研究 108 和研究 110 中 48 周后的海外患者经验

在第 96 周，继续丙酚替诺福韦治疗时保持了病毒抑制以及生物化学和血清学应答（参见表 5）。

N/A = 不适用

TDF = 富马酸替诺福韦酯

a. 缺失 = 失败分析

b. 未接受过治疗的受试者包括接受了 < 12 周的任何核苷或核苷酸类似物（包括富马酸替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）口服抗病毒治疗。

c. 用于 ALT 正常化分析的人群仅包括基线时 ALT 超过中心实验室范围ULN的患者。ALT 的中心实验室 ULN 如下：18 至 < 69 岁和 ≥ 69 的男性分别为 ≤ 43 U/L 和 ≤ 35 U/L；18 至 < 69 岁和 ≥ 69 的女性分别为 ≤ 34 U/L 和 ≤ 32 U/L。

d. 用于 ALT 正常化分析的人群仅包括基线时 ALT 超过AASLD标准 ULN（根据2016AASLD指导原则，男性为 > 30 U/L，女性为 > 19 U/L）的患者。

e. 用于血清学分析的人群仅包括基线时抗原 (HBeAg) 呈阳性且抗体 (HBeAb) 呈阴性或缺失的患者。

骨矿物质密度测量指标变化

在两项研究中，96 周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致骨矿物质密度（BMD；根据髋部和腰椎双能 X 光吸收测量法 [DXA] 分析测定）百分比降幅平均值更小。

在第 96 周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第 120 周时各组中的 BMD 平均百分比变化与第 96 周时相似。在这两项研究的开放标签期内，在继续接受 Vemlidy 治疗的海外患者中从第 96 周至第 120 周的腰椎和全髋关节 BMD 平均百分比变化分别为 +0.6% 和 0%，相比之下，在第 96 周时从富马酸替诺福韦酯转换至 Vemlidy 的患者中，腰椎和全髋关节相应值分别为 +1.7% 和 +0.6%。

肾功能测量指标变化

在两项研究中，96 周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致肾安全性参数变化更小（通过使用 Cockcroft-Gault 法得出的 CrCl 估计值降幅中位值更小以及尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比和尿β-2 微球蛋白与肌酐之比百分比增幅中位值更小）（参见【注意事项】）。

在研究 108 和 110 中第 96 周后继续接受盲态治疗的海外患者中，第 120 周时各组中的肾实验室检测参数相对于基线的变化与第 96 周时相似。在研究 108 和 110 的开放标签期内，在继续接受 Vemlidy 治疗的患者中从第 96 周至第 120 周的血清肌酐变化平均值 (±SD) 为 -0.002 (0.10) mg/dL，相比之下，在第 96 周时从富马酸替诺福韦酯转换至 Vemlidy 的患者中，相应值为 0.008 (0.09) mg/dL。在开放标签期内，在继续接受 Vemlidy 治疗的海外患者中从第 96 周至第 120 周的 eGFR 中位变化为 -0.6 mL/min，相比之下，在第 96 周时从富马酸替诺福韦酯转换至 Vemlidy 的患者中，相应值为 +1.8 mL/min。

中国大陆患者的临床数据

在研究 108 的中国大陆队列中，按 2:1 的比例对初治和经治且存在肝功能代偿的 HBeAg 阴性中国大陆患者进行随机分组，使其接受 Vemlidy (25 mg) 每日一次或富马酸替诺福韦酯 (300 mg) 每日一次给药。104 名受试者接受 Vemlidy 给药，50 名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为 43 岁，73% 为男性；45%、1%、51% 和 1% 的患者分别为 HBV 基因型 B、B/C、C 和 D。

在研究 110 的中国大陆队列中，按 2:1 的比例对初治和经治且存在肝功能代偿的 HBeAg 阳性中国大陆患者进行随机分组，使其接受 Vemlidy (25 mg) 每日一次或富马酸替诺福韦酯 (300 mg) 每日一次给药。123 名受试者接受 Vemlidy 给药，57 名受试者接受富马酸替诺福韦酯给药。平均年龄为 34 岁，73% 为男性；29% 和 70% 的患者分别为 HBV 基因型 B 和 C。

研究 108 和研究 110 至 48 周及96周时中国大陆患者的治疗结局列于表6和表7中。

N/A = 不适用

TDF = 富马酸替诺福韦酯

a.缺失 = 失败分析。

表7：第 48 周和第96周时中国大陆患者的其他疗效参数^a

N/A = 不适用

TDF = 富马酸替诺福韦酯

a. 缺失 = 失败分析。

b. 用于 ALT 正常化分析的人群仅包括基线时 ALT 超过中心实验室范围正常值上限 (ULN) 的患者。ALT 的中心实验室 ULN 如下：18 至 < 69 岁和 ≥ 69 的男性分别为 ≤ 43 U/L 和 ≤ 35 U/L；18 至 < 69 岁和 ≥ 69 的女性分别为 ≤ 34 U/L 和 ≤ 32 U/L。

c. 用于 ALT 正常化分析的人群仅包括基线时 ALT 超过美国肝病研究协会 (AASLD) 标准 ULN 的患者。AASLD ALT ULN 标准如下：根据 2016 AASLD 指导原则，基线时男性和女性分别为 ＞ 30 U/L 和 ＞ 19 U/L。

d. 用于血清学分析的人群仅包括基线时抗原呈阳性 (HBeAg) 且抗体呈阴性 (HBeAb) 或缺失的患者。

中国大陆患者的骨矿物质密度测定指标变化

根据这两项研究的汇总数据，经过 96 周治疗后，丙酚替诺福韦与中国大陆患者脊柱 BMD 相对于基线的小幅平均百分比增加及髋部 BMD 相对于基线的小幅平均百分比降低有关，相比之下，富马酸替诺福韦酯组中脊柱 BMD 与基线相比平均百分比降低且髋部 BMD 的平均百分比降幅更大。

中国大陆患者的肾功能测定指标变化

基于两项研究中的汇总数据，96 周治疗后，与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦所致中国大陆患者肾安全性参数变化较小（丙酚替诺福韦组与富马酸替诺福韦组相比，血清肌酐的平均增加较小，丙酚替诺福韦组的eGFR中位值降低较富马酸替诺福韦组小，与富马酸替诺福韦酯组相比尿视黄醇结合蛋白与肌酐之比的百分比增幅中位值较小；丙酚替诺福韦组尿 β2微球蛋白与肌酐之比的百分比中位值有所降低，与之相比，富马酸替诺福韦酯组的百分比中位值有所升高）（参加【注意事项】）。

1. 【药理毒理】