很多癌症都与肿瘤细胞内一种名为“PI3K/Akt/mTOR”的信号通路有关。正常情况下，PI3K 可以被“抑癌基因 PTEN”控制，阻止上述信号通路发挥作用。
当 PTEN 基因由于各种原因失活时，其对 PI3K 的抑制作用失效了，信号通路就会被激活，从而改变了细胞周期及凋亡，导致发生肿瘤的可能性大大提高。
PI3K抑制剂 Buparlisib 代号为 BKM120，一些早期研究显示，Buparlisib 对包括乳腺癌在内的多种晚期实体瘤都表现出一定治疗活性。
对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗是一种重要的手段，然而随着疾病进入晚期，耐药不可避免。Buparlisib 有望一定程度克服内分泌治疗耐药问题。
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PI3K 抑制剂机制的理论基础
Buparlisib 是一种 PI3K 抑制剂，是通过作用于“PI3K/Akt/mTOR 信号通路”发挥作用的。
在乳腺癌中，PI3K/Akt/mTOR 信号通路的异常活化比例高达 70%。从理论上来看，PI3K 抑制剂或许可以控制乳腺癌。
应对内分泌治疗耐药，也要警惕不良反应
BELLE-2 是一项Ⅲ期临床研究，入组了 1147 名已经绝经的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者，这些患者已处于晚期，并对常规的内分泌治疗耐药。
在氟维司群基础上，增加 Buparlisib 可以使患者的中位无进展生存期延长 1.9 个月（自 5.0 个月延长至 6.9 个月），肿瘤恶化进展的风险降低了 22%。
在有 PI3K 异常通路激活的 372 名患者中，联合治疗使患者的生存获益进一步扩大，无进展生存期延长 2.8 个月（自 4.0 个月延长至 6.8 个月）。
这项研究同时暴露出 Buparlisib 的毒性问题，患者中度不良反应发生率较高，比如大约有1/4出现转氨酶升高，高血糖发生率也有15%等。
如果晚期乳腺癌内分泌治疗中，连mTOR 抑制剂也无效了呢？BELLE-3 研究进一步解答了这个问题，入组的 432 名患者都是内分泌药物联合mTOR 抑制剂治疗失败。
在氟维司群基础上加用 Buparlisib，这类乳腺癌患者的中位无进展生存期延长了 2.1 个月（自 1.8 个月延长至 3.9 个月），肿瘤进展的风险降低了 33%。但是，副作用同样不容忽视。
从BELLE-3结果看，PI3K抑制剂联合内分泌治疗并不适用于全部晚期患者。如果伴有PIK3CA突变，那么患者生存获益可能会更多。
更多探索
Buparlisib 联合化疗治疗转移性乳腺癌的研究在进行中，三阴性乳腺癌也是有待突破的方向。值得期待的是，Buparlisib 已经尝试应用于中国晚期乳腺癌等实体瘤。疗效和安全性如何，让我们拭目以待。
小结
对于内分泌治疗耐药的激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，Buparlisib 有助于抵抗耐药并控制肿瘤恶化。
现有证据表明，Buparlisib 治疗可能带来转氨酶升高、高血糖、恶心、疲乏、腹泻、皮疹、情绪异常等不良反应，药物毒性不容忽视。未来如果要走进临床，医生应该平衡用药的利弊。