肾细胞癌的病因尚不明确，其发病与遗传、吸烟、肥胖等有关。
⒈遗传性因素
大部分肾细胞癌是散发性的，遗传性肾细胞癌占肾细胞癌总数的2%～4%，多以常染色体显性遗传方式在家族中遗传，由不同的遗传基因变异造成，这些基因既包括抑癌基因又包括癌基因。已明确的遗传性肾细胞癌包括希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）病（双侧多发的肾透明细胞癌和肾囊肿）、MET 基因相关的遗传性乳头状肾细胞癌、延胡索酸水化酶基因异常引起的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌、伯特-霍格-杜布（Birt-Hogg-Dube，BHD）综合征（多发性肾嫌色细胞癌、杂合性嫌色细胞和嗜酸细胞肾肿瘤、乳头状肾细胞癌）、HRPT2 基因相关的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（混合型上皮和基质肿瘤、乳头状肾细胞癌）（表1）。
一般认为如下人群可能是遗传性肾细胞癌的潜在患者：①≤45 岁的肾细胞癌患者；②双侧/多发肾脏肿瘤；③肾细胞癌家族史（至少1 个一级亲属，至少2 个二级亲属）；④肾细胞癌合并其他肿瘤病史（嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤、神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等），合并其他病变如肺囊肿、自发性气胸等；⑤合并少见的皮肤病变（平滑肌肉瘤、血管纤维瘤等）；⑥个人或家族有肾细胞癌相关综合征病史。对于这部分患者，可以建议本人及相关家属进行基因突变检测。
2.吸烟
吸烟可以增加患肾细胞癌的危险，前瞻性研究认为吸烟是中等度危险因素。既往有吸烟史的人患肾细胞癌的相对危险度为 1.3，而正在吸烟的人患肾细胞癌的相对危险度为 1.6。
3.肥胖
肥胖程度一般用体重指数来表示，体重指数指数增加， 则患肾细胞癌的危险性增加。肥胖增加肾细胞癌风险的具体机制未明，可能和肥胖增加雄性激素及雌性激素释放，或者与脂肪细胞释放的一些细胞因子相关。
4.与终末期肾病长期透析相关的获得性肾囊肿
与普通人相比有终末期肾病患者的肾细胞癌发病率更 高。长期透析的患者容易患获得性肾囊肿。在这些肾细胞癌 患者中，肿瘤通常是双侧、多发的，组织学上呈现乳头状结构。
5.其他
有证据表明，饮酒、职业暴露于三氯乙烯、高雌激素的 女性等都有可能增加患肾细胞癌的风险。尚需要进一步研究遗传因素与环境暴露之间相互作用的潜在影响。