免疫疗法在食管癌的治疗中取得了一些进展。但总体来说，还没有一种免疫治疗方法，被正式批准用于食管癌。要想尝试免疫疗法，只能参加临床试验。而且，免疫治疗并非“万能”的，它也可能导致一些严重的副作用。
本文，我们就通过一个真实案例，来了解食管癌免疫治疗可能存在的风险。
王先生，49岁，从2017 年1月开始出现吞咽困难，症状进行性加重。
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第一次诊疗
诊断结果：
2017 年 2 月，他到当地医院就诊，胃镜检查发现：距门齿32-37cm处的食管上，长了一个肿物，导致管腔狭窄，长度约5cm。后续病理和影像学检查提示：食管鳞状细胞癌，有纵隔淋巴结转移。
手术切除：
2 月 24 日，王先生接受了食管癌切除术。术后病理活检提示：中分化鳞癌，肿瘤侵犯食管外膜，并转移到附近的几组淋巴结；手术标本的切缘是阴性，说明“切干净”了。
术后辅助放化疗：
由于术后病理报告显示有淋巴结转移，因此，王先生在 3 月 20 日～5 月 9 日期间，继续接受了辅助放疗。
放疗结束后，经医生评估，他又于6 月 14 日和 7 月 7 日分别进行 2 周期的“多西他赛+顺铂+卡培他滨”化疗。
病情反复
2017 年 9 月，王先生来到北京大学肿瘤医院，希望对第一次诊疗的情况进行复查。
PET-CT检查提示：左侧纵隔区域、左膈肌后方，有多发肿大淋巴结。
胸部 CT 检查提示：手术吻合口、纵隔等处，可能出现了复发、转移。
医生说：
根据检查结果，初步判断您出现了术后复发转移。近期您已在外院接受过放化疗，但效果明显不佳，属于一线治疗失败。我国食管鳞癌还没有标准的二线治疗方案。现在可选择的方案只有两种：1.尝试其他化疗方案；2.参加免疫治疗（如 PD-1单抗）临床研究。
听到这里，王先生产生了一些疑惑：PD-1单抗是什么，对食管癌有效吗？“临床研究”是要拿自己当小白鼠吗？
医生说：
临床上，很多患者都有类似的困惑。简单来说，PD-1单抗属于免疫检查点抑制剂的一种，其作用机理与化疗、靶向治疗截然不同。它可以防止肿瘤在免疫环节“逃跑”，进而激活自身免疫系统，增强对肿瘤的杀伤能力。
目前，这类药物在国外获批用于治疗恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等。但它们能否“克制”食管癌，还缺乏有力的数据支持。临床试验就是为了得到这些数据，为药物获批上市、惠及更多患者而服务的。
对您来说，如果有机会参加临床试验，不妨一试。当然，临床试验不是谁都能参加的。医生会先通过一系列检查，来判断您是不是免疫治疗的“潜在受益人群”，并在您知情同意的前提下，才能加入试验。
尝试免疫治疗
经过慎重考虑，王先生加入了一项临床试验，在 2017 年 9 月 28 日至 2018 年 1 月 11 日期间，进行了 6 周期的治疗。用药期间，他的状况比较稳定，没有新发皮疹、胸闷、心悸、咳嗽、头晕、头痛、腹痛、腹胀、乏力等常见不良反应。
在第3、第6周期结束后，他做了两次疗效评估，都提示“肿块较之前缩小、病情稳定”。
发生不良反应
不过，在第6周期治疗结束后，王先生的皮肤和眼睛巩膜出现“黄染”的现象。血生化结果提示，他的胆红素、转氨酶等肝功能指标都偏高。腹部增强 CT显示，肝脏密度不均匀，提示存在异常变化。
根据美国卫生及公共服务部发布的“常见不良反应事件评价标准 (CTCAE 5.0) ”，王先生的转氨酶升高 4 级、直接胆红素升高 3 级，间接胆红素升高 2 级，需尽快明确肝功能异常的原因。
医生立即对他进行了保肝、退黄等对症治疗，同时完善了病毒性肝炎筛查、自身免疫性肝病抗体等多项检查，结果都是阴性的。经过综合考虑，医生判断，他出现了免疫治疗相关的肝脏毒性。
停止免疫治疗
由于不良反应比较严重，医生立即停用了 PD-1 单抗，并给他用上了糖皮质激素。
2018 年 2 月 1 日起，王先生接受了甲强龙 1 mg/kg 静脉输注。用药 7 天后，转氨酶、胆红素等指标基本降至正常。随后，他改为口服甲泼尼龙，并逐渐减量、停药。
尽管肝功能恢复正常，但他不能再使用免疫治疗了。医生为他调整成三线化疗方案，尽力控制疾病进展。
小结
免疫检查点抑制剂的常见不良反应包括：免疫相关的皮肤毒性、肝毒性、内分泌毒性、胃肠道毒性、肺损伤等，少数情况下可能出现心脏毒性。
肝毒性多发生于治疗后 6~12 周，表现为转氨酶、胆红素水平升高，患者本人通常没有明显的症状。因此，治疗期间需要密切监测肝功能。
如果您正在参加免疫治疗的临床试验，建议遵医嘱定期复查，如果出现皮肤、眼睛发黄等现象，应及时告诉医生，确定是否为免疫治疗引起的肝脏毒性反应，并及时治疗。
美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的指南指出，转氨酶升高 3~4 级、胆红素升高 1 级者，需永久停用免疫治疗；根据毒性的分级，可加用皮质类固醇激素抑制免疫反应；若 3 天内疗效不佳，应加用其他免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯）。
免责声明：
肿瘤的病情和治疗方案极为复杂，治疗要充分考虑个体化差异，该病例并不能代表“相似患者”的治疗决策。关于您具体的治疗方案，请听取主管医生的专业意见。
共同撰写：
北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 刘畅