恩曲他滨替诺福韦片说明书

表2     研究934中任一治疗组发生率³5%的选定的治疗中出现的不良反应^a（2至4级）（0至144周）

a.    不良反应发生率基于所有治疗中出现的不良事件，无论其是否与研究药物相关。

b.    该试验的第96到144周，接受恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯合并依非韦伦的受试者改为接受恩曲他滨替诺福韦合并依非韦伦。

c.    皮疹事件包括皮疹、剥落性皮疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、痒疹和水泡疹。

除上述研究934中的不良事件外，接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗反转录病毒药物联合治疗的临床试验中，发生率5%的其他不良反应包括焦虑、关节痛、咳嗽增多、消化不良、发热、肌痛、疼痛、腹痛、背痛、感觉异常、外周神经病变（包括外周神经炎和神经病变）、肺炎和鼻炎。

实验室异常：

此项试验中观察到的实验室异常与其他用恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦二吡呋酯开展的试验中观察到的结果基本一致（表3）。

1. 该试验的第96到144周，接受恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯合并依非韦伦的受试者改为接受恩曲他滨替诺福韦合并依非韦伦。
   

除上述研究934中的实验室异常外，接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗反转录病毒药物联合治疗的临床试验中，出现3/4级的胆红素升高（>2.5´ULN）、胰淀粉酶升高（>2.0´ULN）、血糖升高或降低（<40或>250mg/dL）、血清脂肪酶升高（>2.0´ULN）的实验室异常的百分比最高达到3%。

12岁（含）以上儿童受试者中进行的临床试验

恩曲他滨：在较大的两项开放标签、无对照的儿童临床试验（N=116）中，除了在成人中所报告的不良反应外，在接受恩曲他滨治疗的儿童（3月龄至小于18岁）受试者中，分别观察到7%和32%的受试者出现贫血和色素沉着过度。要获取额外信息，请参阅恩曲他滨说明书信息。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在一项对12岁以上、18岁以下的受试者进行的儿童临床试验中，在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的儿童受试者中所观察到的不良反应和成人临床试验结果相似（参见【注意事项】）。

上市后经验：

在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的使用过程中发现了下列不良反应。在恩曲他滨获批后的使用过程中没有发现额外的不良反应。由于上市后反应是自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。

免疫系统疾病

过敏反应，包括血管性水肿；

代谢和营养疾病

乳酸性酸中毒、低钾血症、低磷血症；

呼吸、胸部和纵隔疾病

呼吸困难；

胃肠道疾病

胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛；

肝胆疾病

脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常见的AST、ALT、GGT）；

皮肤和皮下组织疾病

皮疹；

肌肉骨骼和结缔组织疾病

横纹肌溶解症、骨软化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病；

肾和泌尿疾病

急性肾衰、肾衰、急性肾小管坏死、Fanconi综合征、近端肾小管病变、间质性肾炎（包括急性病例）、肾性尿崩症、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿；

全身性疾病和给药部位疾病

衰弱；

以下不良反应（已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

【禁忌】

禁用于已知对替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或任何一种辅料有过敏反应的患者。

【注意事项】

HBV感染

建议所有人群在开始恩曲他滨替诺福韦治疗前检测慢性乙肝病毒（HBV）。恩曲他滨替诺福韦未被批准用于治疗慢性HBV感染，在HBV感染患者中恩曲他滨替诺福韦的安全性和疗效尚未得到证实。HBV和HIV-1合并感染的患者在中断恩曲他滨替诺福韦治疗之后,曾出现严重的乙型肝炎急性恶化的报告。部分接受恩曲他滨治疗的感染HBV的患者乙型肝炎恶化伴随肝代偿失调和肝衰竭。对感染HBV但后来中断恩曲他滨替诺福韦治疗的患者必须严密监测肝功能，包括临床及实验室随访，在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，患者可能需要重新开始抗乙肝病毒治疗。应为HBV未感染者进行疫苗接种。

新出现的或更严重的肾功能损害

恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾脏消除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征（肾小管损伤伴严重的低磷血症）的病例（参见【不良反应】）。

建议在开始治疗前以及恩曲他滨替诺福韦治疗期间临床上适当时评估所有人群的估计肌酐清除率。对有肾功能障碍风险的患者（包括先前接受HEPSERA^TM治疗时经历过肾脏事件的患者）中，建议在开始恩曲他滨替诺福韦治疗前评估估计肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在恩曲他滨替诺福韦治疗期间定期进行上述评估。

应避免恩曲他滨替诺福韦与肾毒性剂（如高剂量或多种非甾体抗炎药（NSAID））同时使用或使用时间太接近（参见【药物相互作用】）。在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗中表现稳定且具有肾功能障碍风险因素的HIV感染患者中，已报告开始高剂量或多种NSAID治疗后出现急性肾衰竭的病例。一些患者需要住院并接受肾脏替代治疗。如果患者有肾功能障碍风险，必要时，应考虑NSAID的替代品。

骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或肌无力持续出现或加重可能是近端肾小管病变的临床表现，应促使有风险的患者接受肾功能评估。

HIV-1感染的治疗

建议对所有估计肌酐清除率为30-49mL/min的患者中调整恩曲他滨替诺福韦的给药间隔，并密切监测肾功能（参见【用法用量】）。在按照此剂量指导接受恩曲他滨替诺福韦治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对恩曲他滨替诺福韦治疗的潜在效用和肾毒性的潜在风险进行评估。对估计肌酐清除率低于30mL/min或需血液透析的患者不应服用恩曲他滨替诺福韦。

乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性

已有报告指出，单独使用包括富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨（恩曲他滨替诺福韦的组分）在内的核苷类似物或联合其他抗反转录病毒药物时出现乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性，包括出现致死病例。如果患者出现提示乳酸性酸中毒或显著肝毒性的临床或实验室检查异常（可能包括肝肿大和脂肪变性，即使转氨酶没有显著升高），则应当暂停恩曲他滨替诺福韦治疗。

与其他药物联合用药

恩曲他滨替诺福韦是恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复合制剂。请勿将恩曲他滨替诺福韦与其他含有恩曲他滨或富马酸替诺福韦二吡呋酯，或含有丙酚替诺福韦的药物联用，其中包括依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨/丙酚替诺福韦、恩曲他滨、艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦、利匹韦林/恩曲他滨/丙酚替诺福韦、艾考恩替、丙酚替诺福韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯联用。由于恩曲他滨与拉米夫定具有相似性，请勿联用FTC/TDF与含拉米夫定的其他药物，包括拉米夫定/齐多夫定、拉米夫定/雷特格韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定、多替阿巴拉米、或硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定。恩曲他滨替诺福韦不应与阿德福韦酯联用。

富马酸替诺福韦二吡呋酯的骨效应

骨矿物质密度

在针对HIV-1感染成人的临床试验和针对HIV-1未感染者的临床试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯与骨矿物质密度（BMD）降幅略有增加以及骨代谢生化标记物增加相关，表示相对于对照组骨转换有所增加（参见【不良反应】和富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息）。此外，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中血清甲状旁腺激素水平和1，25维生素D水平也较高。

在儿童和青少年受试者中进行了评估富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验。在正常情况下，儿童患者的BMD迅速升高。年龄为2岁至不满18岁的HIV-1感染受试者中的骨效应与在成人受试者中观察到的骨效应相似，显示骨转换增加。相对于对照组，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的HIV-1感染儿童受试者的全身BMD增加量较小。在年龄为12岁至不满18岁的慢性乙型肝炎感染青少年受试者中观察到了类似趋势。在所有儿童试验中，骨骼生长（身高）显示不受影响。更多信息请查询富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息。

富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的BMD和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。在有病理性骨折或有骨质疏松或骨流失风险的其他风险因素的成人和儿童患者，应考虑进行BMD评估。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。

矿化缺陷

曾报告出现与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症（与近端肾小管病变有关，表现为骨痛或四肢疼痛，可能导致骨折）病例（参见【不良反应】）。近端肾小管病变病例中已报告关节痛和肌肉疼痛或肌无力。对于存在肾功能障碍风险且接受含富马酸替诺福韦二吡呋酯产品治疗期间骨或肌肉症状持续出现或加重的患者，应考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化症（参见【注意事项】）。

免疫重建炎性综合征

接受包括恩曲他滨替诺福韦在内抗反转录病毒联合治疗的患者中，曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）或结核）产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。

此外，曾有在免疫重建的过程中发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林–巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。

早期病毒学失败

HIV-1感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂（NRTIS）和一种非核苷反转录酶抑制剂（NNRTI）或一种HIV-1蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷反转录酶抑制剂的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性替代的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

美国妊娠分级B类

风险总结

在数量有限的妊娠期和产后期妇女中对恩曲他滨替诺福韦进行了评估。现有的人体和动物数据表明，和背景率相比，恩曲他滨替诺福韦总体上不会增加重大出生缺陷风险。然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的试验。由于人体研究并不能排除造成伤害的可能性，所以，只有确实需要的情况下才能在妊娠期使用恩曲他滨替诺福韦。

临床考虑

截至2011年7月，抗反转录病毒妊娠登记处已收到了在孕早期分别有764和1219例、孕中期分别有321和455例、孕晚期分别有140和257例暴露于含恩曲他滨和含替诺福韦疗法的前瞻性研究报告。在孕早期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为18/764（2.4%），而含替诺福韦疗法组为27/1219（2.2%）；在孕中期/晚期，含恩曲他滨疗法组的出生缺陷率为10/461（2.2%），而含替诺福韦疗法组为15/714（2.1%）。在美国参考人群孕妇中，出生缺陷的背景率为2.7%。在APR中没有观察到恩曲他滨或替诺福韦和总体出生缺陷之间存在相关性。

动物数据

恩曲他滨：胚胎及胎儿毒性研究表明，小鼠和家兔分别暴露在约比推荐的人日常剂量高60倍和120倍的恩曲他滨时，胎仔变异和畸形的发生率并没有增加。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。

哺乳妇女：美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV-1传播的风险。人体研究表明，替诺福韦和恩曲他滨都被分泌到人乳中。由于婴儿暴露于低水平恩曲他滨和替诺福韦的风险还不清楚，所以母亲如果正在接受恩曲他滨替诺福韦治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。

恩曲他滨

从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，恩曲他滨被分泌到人乳中。母乳喂养婴儿的母亲正在接受恩曲他滨治疗时，该婴儿有可能具有产生对恩曲他滨耐药的风险。对于其母亲正在接受恩曲他滨治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚和恩曲他滨相关的其它风险。

富马酸替诺福韦二吡呋酯

从5名HIV-1感染妇女所获得的母乳样本显示，替诺福韦被分泌到人乳中。对于其母亲正接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的母乳喂养婴儿，还不清楚包括对恩曲他滨耐药风险在内的替诺福韦相关的风险。

【儿童用药】

只能对年龄在12岁（含）以上、体重大于或等于35kg的儿童患者使用恩曲他滨替诺福韦。由于恩曲他滨替诺福韦为固定剂量复合片剂，因此无法对年龄更小或体重更低的患者调整其剂量。12岁以下或体重低于35kg的儿童患者中的安全性和疗效尚未建立（参见【注意事项】、【不良反应】、【药代动力学】）。

【老年用药】

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满65岁或以上的受试者，无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎，切记他们肝、肾、心功能下降，并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率较高。

【药物相互作用】

尚未使用恩曲他滨替诺福韦片开展药物相互作用试验。已对恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯（恩曲他滨替诺福韦片的组分）分别开展了药物相互作用试验。本章节描述了使用恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯进行试验时观察到的临床相关药物相互作用（参见【药代动力学】）。

去羟肌苷

恩曲他滨替诺福韦与去羟肌苷联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌苷有关的不良反应。在出现与去羟肌苷相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌苷。

富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷联合给药时，去羟肌苷的C_max和AUC显著升高（参见【药代动力学】）。这种相互作用的机制尚未明确。较高去羟肌苷浓度有可能导致与去羟肌苷相关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷400mg/天的患者中，观察到CD4⁺细胞计数下降。

在体重>60kg的患者中，与恩曲他滨替诺福韦联用时，去羟肌苷的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的成人或儿童患者中，目前还没有去羟肌苷剂量调整建议的数据。联合用药时，恩曲他滨替诺福韦和去羟肌苷肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物（<400kcal，20%脂肪）同时给药。

HIV-1蛋白酶抑制剂

替诺福韦会降低阿扎那韦的AUC和C_min（参见【药代动力学】）。与恩曲他滨替诺福韦联用时，建议阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。在无利托那韦时，恩曲他滨替诺福韦不应与阿扎那韦联用。

已证明洛匹那韦/利托那韦、阿扎那韦与利托那韦联用以及地瑞那韦与利托那韦联用会使替诺福韦浓度增加（参见【药代动力学】）。富马酸替诺福韦二吡呋酯是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运体的底物。当富马酸替诺福韦二吡呋酯与这些转运体的抑制剂联用时，可能会观察到吸收增加。对于接受恩曲他滨替诺福韦与洛匹那韦/利托那韦、经利托那韦增强的阿扎那韦或经利托那韦增强的地瑞那韦联合治疗的患者，应密切监测与替诺福韦相关的不良反应。在出现与替诺福韦相关的不良反应的患者中，应当停用恩曲他滨替诺福韦。

丙型肝炎抗病毒药物

富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨替诺福韦、索磷布韦/维帕他韦或来迪派韦/索磷布韦联合用药时，均会增加替诺福韦的暴露量（参见【药代动力学】）。

对于合用恩曲他滨替诺福韦和索磷布韦/维帕他韦的患者，应监测与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。

若患者合用恩曲他滨替诺福韦和来迪派韦/索磷布韦时，未使用HIV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦或HIV-1蛋白酶抑制剂/考比司他药品组合，应监测富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。

若患者合用恩曲他滨替诺福韦和来迪派韦/索磷布韦时，使用了HIV-1蛋白酶抑制剂/利托那韦或HIV-1蛋白酶抑制剂/考比司他药品组合，在此方案中替诺福韦浓度增加的安全性未得到确认，应考虑HCV或抗反转录病毒治疗替代方案。若需要联合用药，则应监测富马酸替诺福韦二吡呋酯的相关不良反应。

影响肾功能的药物

恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式经肾脏清除（参见【药代动力学】）。未观察到因肾清除竞争产生的药物相互作用；但是，恩曲他滨替诺福韦与通过肾小管主动清除的药物合用，能够使恩曲他滨、替诺福韦和/或合并药物的浓度升高。此类药物包括但不限于阿昔洛韦、阿德福韦酯、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类（如庆大霉素）以及高剂量或多种NSAID（参见【注意事项】）。能够降低肾功能的药物也有可能增加恩曲他滨和/或替诺福韦的血清浓度。

药物相互作用评估

与单独用药相比，恩曲他滨和替诺福韦的稳态药代动力学未受合并用药的影响。

体外研究及临床药代动力学药物相互作用试验表明，恩曲他滨和替诺福韦与其他药品之间存在CYP介导的相互作用的可能性很小。

未观察到恩曲他滨与泛昔洛韦、茚地那韦、司他夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯及齐多夫定之间存在有临床意义的药物相互作用（表4和表5）。

同样，在健康受试者中进行的试验，未观察到富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药、利巴韦林或索磷布韦之间存在有临床意义的药物相互作用。（表6和表7）。

a.    所有药物相互作用的试验均在健康志愿者中开展。

b.    ↑=升高；⇔=无影响；NA=不适用

a.    所有药物相互作用的试验均在健康志愿者中开展。

b.    ↑=升高；⇔=无影响；NA=不适用

表6 药物相互作用：存在合用药物时，替诺福韦的药代动力学参数变化^a

1. 受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每日一次
   
2. 升高=↑；降低=↓；无影响=⇔
   
3. Reyataz处方信息
   
4. Prezista 处方信息
   
5. 数据来自同时给药来迪派韦/索磷布韦.错开给药（间隔12小时）得到类似结果。
   
6. 以阿扎那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯给药条件下基于暴露量的比较。
   
7. 以地瑞那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯给药条件下基于暴露量的比较。
   
8. 对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究。
   
9. 对恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究。
   
10. 对恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯+多替拉韦与来迪派韦/索磷布韦联合用药进行的研究。
    
11. 对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦联合用药进行的研究。
    
12. 以阿扎那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药时基于暴露量的比较。
    
13. 以地瑞那韦/利托那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药时基于暴露量的比较。
    
14. 对依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦联合用药进行的研究。
    
15. 对艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦联合用药进行的研究。
    
16. 对恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯与索磷布韦/维帕他韦联合用药进行的研究。
    
17. 以拉替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯形式给药。
    
18. Aptivus处方信息。
    

使用恩曲他滨替诺福韦时未见对下列合用药物药代动力学参数的影响：阿巴卡韦、去羟肌苷（分散片）、恩曲他滨、恩替卡韦和拉米夫定。

1. 升高=↑；降低=↓；无影响=⇔；NA=不适用
   
2. Reyataz处方信息
   

1. 在HIV感染受试者中，将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入阿扎那韦300mg+利托那韦100mg，结果显示阿扎那韦的AUC和C_min值分别比阿扎那韦400mg单用时所观测值高2.3倍和4倍
   
   1. Prezista处方信息
      
   2. VidexEC处方信息，受试者接受去羟肌苷肠溶胶囊
      
   3. 373kcal，8.2g脂肪
      
   4. 与空腹状态下去羟肌苷（肠溶）400mg单用时相比
      
2. 因为预计不会出现临床相关的AUC和C_min增加，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与经利托那韦增强的沙奎那韦合用时，无需调整剂量
   
   1. Aptivus处方信息
      

富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷联合用药时，引起的去羟肌苷药代动力学变化可能具有临床意义。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷肠溶胶囊合用时，去羟肌苷的C_max和AUC会显著升高。去羟肌苷250mg肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时，去羟肌苷的全身暴露水平与空腹状态下400mg肠溶胶囊单独使用时相似。这种相互作用的机制尚未明确。参见【注意事项】，关于去羟肌苷与富马酸替诺福韦二吡呋酯的使用。

【药物过量】

如果发生服用过量，必须监测患者是否有中毒的证据，如有必要，应采用标准的支持性治疗方案。

恩曲他滨：在高于恩曲他滨治疗剂量下的临床经验很有限。一项临床药理学试验中，11名受试者服用了单剂量1200mg的恩曲他滨。无严重不良反应报告。

恩曲他滨给药后1.5小时内开始进行为期3小时的血液透析，透析治疗约能清除30%的恩曲他滨剂量（血液流速：400mL/min；透析液流速：600mL/min）。恩曲他滨是否可通过腹膜透析清除尚不清楚。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg治疗剂量下的临床经验很有限。一项试验中，有8名受试者接受了持续28天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg治疗。没有发生严重不良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。

替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后，一次4小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的10%。

【药理毒理】

恩曲替诺福韦吡呋酯片为抗病毒药恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方制剂。有关作用机制、抗病毒活性、耐药性和交叉耐药性等其他信息，请参见恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的处方信息。

作用机制

恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物，经细胞酶磷酸化后生成5′-三磷酸恩曲他滨。5′-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物5′-三磷酸脱氧胞苷竞争并且整合到新合成的病毒DNA中使链终止，从而抑制HIV-1反转录酶（RT）的活性。5′-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ的抑制活性弱。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯是一磷酸腺苷的非环状核苷磷酸化二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯先进行二酯酶水解转化成替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5′-三磷酸脱氧腺苷竞争，然后与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV 1反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ的抑制活性弱。

抗病毒活性

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯：通过细胞培养评估恩曲他滨和替诺福韦联合抗病毒活性，结果显示恩曲他滨和替诺福韦未发现拮抗作用。

恩曲他滨：在类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞中评估了恩曲他滨对实验室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他滨的EC₅₀值在0.0013~0.64μM（0.0003~0.158μg/mL）之间。在恩曲他滨与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的试验中，未发现拮抗作用。恩曲他滨在细胞培养中显示出对HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性（EC₅₀值在0.007~0.075μM之间），并显示对HIV-2有毒株特异性的活性（EC₅₀值在0.007~1.5μM之间）。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在类淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦对实验室和临床分离的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替诺福韦的EC₅₀值在0.04~8.5μM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）和蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）联合用药的试验中，未发现拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦显示出对HIV 1亚型A、B、C、D、E、F、G和O的抗病毒活性（EC₅₀值在0.5~2.2μM之间），并显示对HIV 2有毒株特异性的活性（EC₅₀值在1.6~5.5μM之间）。

耐药性

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯：在细胞培养中筛选出了对恩曲他滨及替诺福韦联合用药敏感性下降的HIV-1分离病毒株，对这些病毒株的基因型分析显示，病毒反转录酶出现了M184V/I和/或K65R氨基酸替代。此外，替诺福韦增加了HIV-1反转录酶的K70E取代，导致其对替诺福韦敏感性降低。

在一项初次接受治疗的受试者中开展的临床试验（研究934）中，对从所有证实抗病毒治疗失败的受试者中分离的HIV-1病毒株进行了耐药性分析。这些受试者在144周或提前终止用药时HIV-1 RNA大于400拷贝/mL。与依非韦伦相关的耐药性变异发生率最高，且该变异在各治疗组之间的发生率相近。在恩曲他滨+富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组分离的19例分析样本中观察到2例出现M184V氨基酸替代，而齐多夫定/拉米夫定治疗组分离的29例分析样本中观察到10例，该氨基酸替代与恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关。研究934的144周过程中，对受试者进行标准基因型分析，未检测到HIV 1病毒株中产生K65R或K70E置换。

恩曲他滨：通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的HIV-1病毒株。对这些病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与HIV-1反转录酶基因上184位点的密码子发生碱基置换有关，该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸（M184V/I）替代。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：通过细胞培养分离到了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1病毒株。这些病毒株的反转录酶出现K65R置换，且对替诺福韦的敏感性下降2至4倍。

在初次接受治疗的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组在144周的治疗过程中，有8/47（17%）出现K65R置换；其中7例发生在治疗的前48周，1例发生在第96周。在以往接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，14/304（5%）在96周之内治疗失败，其病毒株对替诺福韦的敏感性下降超过1.4倍（中位值2.7倍）。对产生耐药性的病毒株进行基因型分析，HIV-1RT出现K65R氨基酸取代。

交叉耐药性

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯：目前已确认有些NRTI之间会产生交叉耐药性。从细胞培养中筛选出恩曲他滨和替诺福韦合用后发生M184V/I和/或K65R置换病毒株，此类变异病毒株在替诺福韦与恩曲他滨或拉米夫定联合用药、以及替诺福韦与阿巴卡韦、去羟肌苷联合用药治疗失败的患者分离的病毒株中也有发现。因此，交叉耐药性可在携带含一个或两个此类（置换）基因突变病毒的患者中产生。

恩曲他滨：恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I）对拉米夫定产生交叉耐药性，但其在细胞培养中对NRTI去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定的敏感性、以及对非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韦、去羟肌苷、替诺福韦和扎西他滨治疗的患者中分离出的含有K65R置换的HIV-1病毒株，其对恩曲他滨抑制作用的敏感性降低。对齐多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置换）和去羟肌苷（L74V置换）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持对恩曲他滨的敏感性。含有与非核苷反转录酶抑制剂耐药性相关的K103N置换的HIV-1病毒株对恩曲他滨仍敏感。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：由替诺福韦筛选出的HIV-1RT中的K65R替代，在一些接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的HIV-1感染患者中也被筛选出来。含有K65R和K70E取代的HIV-1分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有K65R或K70E取代的患者中可能发生对这些NRTI的交叉耐药。从20例受试者中分离出的平均带有3种与齐多夫定相关的反转录酶氨基酸置换（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N）的HIV-1病毒株对替诺福韦的敏感性下降了3.1倍。产生L74V置换但无齐多夫定耐药性相关置换的受试者（N=8）对富马酸替诺福韦二吡呋酯的疗效反应降低。有限资料显示，含有Y115F置换（N=3）、Q151M置换（N=2）或T69插入（N=4）的患者疗效反应均降低。

毒理研究

恩曲他滨：

遗传毒性：恩曲他滨Ames试验、小鼠淋巴瘤试验或小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量200mg/日的约140倍暴露量，或雄/雌性小鼠给予人推荐剂量的约60倍暴露量时，对生育力未见影响。胚胎–胎仔毒性试验中，小鼠、家兔分别给予人推荐剂量的约60倍、120倍的暴露量（AUC）时，未见胎仔异常和畸形的发生率升高。子代小鼠从出生前（胎仔）到性成熟期间每日给予人推荐剂量（200mg/日）的约60倍暴露量（AUC），小鼠子代生育力正常。

致癌性：恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中，小鼠给药剂量达750mg/kg/天（相当于治疗剂量200mg/天下的人全身暴露量的26倍）或大鼠给药剂量达600mg/kg/天（相当于治疗剂量下的人全身暴露量的31倍）时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：

遗传毒性：富马酸替诺福韦二吡呋酯体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性，Ames试验与小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天开始给药，雌性大鼠于交配前15天开始给药直至妊娠第7天，富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量为相当于人用剂量的10倍（以体表面积计算），未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响，但是雌性大鼠的动情周期发生变化。胚胎–胎仔毒性试验中，大鼠、家兔分别给予人给药剂量的14倍、19倍（根据体表面积计算）时，未见替诺福韦所致的生育力损害或胎仔毒性。

致癌性：富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药的长期致癌性试验中，暴露量最高约为人HIV-1感染治疗剂量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量时，肝脏腺瘤的发生率升高。大鼠在最高达5倍人治疗剂量的暴露量时，致癌性试结果为阴性。

其他毒性：毒理学试验中，大鼠、犬和猴给予高于或等于6倍人体暴露量（基于AUC）的替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，发现引起骨毒性。猴的骨毒性诊断为骨软化症。猴中观察到的骨软化症在降低替诺福韦剂量或停用时是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表现为骨矿物质密度减小。引起骨毒性的机制目前尚不清楚。

在四种动物中均观察到了肾脏毒性，在这些动物中可观察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿的升高，以及血清磷酸盐的降低。这些毒性是在比人体暴露量高2至20倍的暴露量（基于AUC）下观察到的。肾脏异常（特別是磷酸盐尿）与骨毒性之间的关系尚不清楚。

【药代动力学】

恩曲他滨替诺福韦：空腹服用一片恩曲他滨替诺福韦与服用一个恩曲他滨胶囊（200mg）加一片富马酸替诺福韦二吡呋酯（300mg）在健康受试者（N=39）中证明具生物等效性。

恩曲他滨：恩曲他滨的药代动力学特性总结在表9中。口服恩曲他滨后，恩曲他滨迅速被吸收，并在服药后1至2小时达到血药峰浓度。体外实验显示恩曲他滨在0.02至200mg/mL的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于4%并与浓度无关。服用放射性标记的恩曲他滨后，约86%剂量通过尿液排出，13%以代谢物形式排出。恩曲他滨的代谢物包括3′-亚砜非对映异构体及葡萄糖醛酸结合物。恩曲他滨经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单次口服恩曲他滨后，恩曲他滨的血浆半衰期约为10小时。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学特性总结在表9中。口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后，替诺福韦的达峰时间为1.0±0.4小时。体外实验显示替诺福韦在0.01至25μg/mL的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于0.7%并与浓度无关。替诺福韦静脉注射时约70至80%剂量以原型药物经尿排出。替诺福韦经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单剂量口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后，替诺福韦的最终消除半衰期约为17小时。

a.    NC=

未计算

b.    中位值（范围）

c.    平均值（±标准差）

d.    该数据为稳态条件下获取的数据。

食物对口服吸收的影响

恩曲他滨替诺福韦可随食物或单独服用。高脂肪饮食（784kcal；49g脂肪）或清淡饮食（373kcal；8g脂肪）后服用恩曲他滨替诺福韦，会使替诺福韦C_max的达峰时间大约延长0.75小时。与空腹服用相比，高脂肪或清淡饮食后服用后替诺福韦的AUC和C_max平均增加约35%和15%。之前的安全性和疗效研究中，替诺福韦均为在进食状态下服用。不管恩曲他滨替诺福韦是随高脂肪或是清淡饮食服用，恩曲他滨的全身暴露量（AUC和C_max）均不受影响。

特殊人群

种族

恩曲他滨：服用恩曲他滨后，未发现与种族相关的药代动力学差异。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：除了高加索人以外，没有足够的种族和民族数据能够充分判断这些人群之间服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后可能存在的药代动力学差异。

性別

在男性和女性受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学相似。

儿童患者

对于12岁以下或体重低于35kg（低于77lb）的儿童患者，不应使用恩曲他滨替诺福韦。

恩曲他滨：在年龄13～17岁、接受剂量为每日6mg/kg至最高240mg口服溶液或一粒200mg胶囊的27例HIV-1感染的儿童受试者中，对稳态的恩曲他滨药物代谢动力学进行了测定；在本年龄组中，27位受试者中有26位接受200mg恩曲他滨胶囊。平均（±标准差）C_max和AUC分别为2.7±0.9µg/mL和12.6±5.4µg•hr/mL。年龄在12岁（含）至18（不含）岁以下的儿童受试者所达到的暴露量和成人接受每日一次200mg所达到的暴露量相似。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在8例HIV-1感染的儿童受试者（12岁（含）以上、18岁以下）中对稳态的替诺福韦药物代谢动力学进行了评估。平均（±标准差）C_max和AUC_tau分别为0.38±0.13µg/mL和3.39±1.22µg•hr/mL。每日口服300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的儿童患者所到达的替诺福韦暴露量和每日接受300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的成人所达到的暴露量相似。

老年患者

未在老年患者（65岁（含）以上）中充分评价恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学。

肾功能受损患者

在肾功能受损受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学发生改变（参见【注意事项】）。在肌酐清除率小于50mL/min的成人受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的C_max和AUC_0–¥均增加。对估计肌酐清除率为30至49mL/min的成人患者，建议调整恩曲他滨替诺福韦的给药间隔。对于肾功能受损的儿童患者，没有提供建议剂量的数据。对估计肌酐清除率小于30mL/min以及晚期肾病且需要透析的患者禁用恩曲他滨替诺福韦（参见【用法用量】）。

肝功能受损患者

在中度到重度肝功能受损的非HIV感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与肝功能无受损受试者比较，肝功能受损受试者的替诺福韦药代动力学无实质性改变。尚未在肝功能受损受试者中开展恩曲他滨替诺福韦或恩曲他滨的药代动力学研究。但是，由于恩曲他滨并非主要通过肝酶代谢，因此肝功能受损对其影响是有限的。

【贮藏】
密封，30℃以下保存。

【包装】
口服固体药用高密度聚乙烯瓶，内加一袋固体药用纸袋装硅胶干燥剂；30片/瓶×1瓶/盒。

【有效期】
12个月。

【执行标准】

【批准文号】

【上市许可持有人】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司

注册地址：江苏省连云港市郁州南路369号

【生产企业】

生产企业：正大天晴药业集团股份有限公司

生产地址：江苏省连云港市郁州南路369号

邮政编码：222062

电话号码：0518-85804002

传真号码：0518 -85806524

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