肾癌，如同其他癌症一样，其病因还不清楚，可能与很多因素有关，其中主要是遗传因素和环境因素。
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遗传因素
遗传意味着特定的能够导致肾癌的基因存在突变，并且这些突变可以代代相传。遗传性肾癌也被认为是家族性肾癌，因为它们在家族中传播。但事实上仅有 3％～4％ 的肾癌是家族性的，余下的肾癌被认为是散发的。散发是指那些没有肾癌家族史的患者，他们的癌症以一种不可预知的方式发生和生长。
调查发现有些肾癌有家族患病的倾向，如兄弟二人都患上肾癌，或一个家族中有 3～5 人先后患上肾癌。某些遗传性疾病如结节性硬化症、多发性神经纤维瘤等可合并肾细胞癌；有视网膜血管瘤家族性肾癌，可为多病灶癌或囊肿内癌；VHL 基因突变也是肾癌发病的原因之一。
研究发现有多种基因与遗传性肾癌的发病有密切关系，比如 VHL 基因、c-MET 基因、FH 基因、BHD 基因等。因此，有肾癌家族史者，要特别提高警惕。
环境因素
吸烟
吸烟吸进的烟雾中的化学物质是会进入血液的，从而到达很多器官组织，增加多种癌症的发病风险，其中就包括肾癌。研究显示，男性吸烟者患肾癌的相对风险增加 54%，女性则增加 22%，而且随着吸烟量的增加，风险明显增加，抽烟时间越长，患癌风险越高。
而戒烟活动的开展，有望使未来几年中肾癌的发生率得以降低。肾癌与工业致癌物的关系还没有肯定的答案，但男性吸烟者如果经常接触镉工业环境，发生肾癌的几率大大高于普通人群。
肥胖
研究显示，体质指数（BMI，即体重公斤数除以身高米数平方得出的数字）与肾癌的发生相关，体质指数越高的人群，肾癌的发病率越高。
研究发现，大多数美国人与生俱来的高脂高蛋白饮食，在增加肾癌风险上扮演了重要的作用；与之相反，大量摄入水果和蔬菜则可降低这一风险。
高血压
研究显示，有高血压的人，得肾癌的风险增加，可能是由于长期高血压会引起肾损伤，使肾脏对相关的致癌物更加敏感，从而更容易患上肾癌。
高危人群
基于上述危险因素，具有下列情况的人群，患肾癌的风险可能高于一般人群，建议重视肾癌的早期筛查：
- 患有VHL（Von Hippel-Lindau 综合征）或其他家族性肾癌综合症的患者及其直系亲属；
- 终末期肾功能衰竭的患者通常会伴有囊肿（肾脏内的液性空腔），其中有1％患者将最终形成肾癌；
- 患有结节性硬化的患者，这是一种综合症，会导致皮肤良性损害，造成大脑血管损害并引起癫痫或智力减退，肾脏良性血管病变（血管平滑肌脂肪瘤）以及肾癌。
这些患者应每年定期进行超声和 CT 检查，以排除肾癌的可能，并且养成良好的生活习惯，保护肾脏健康。