免疫治疗会发生耐药吗？耐药后怎么办？

免疫治疗也会“耐药”

免疫治疗并非万能，和其他治疗一样，也会发生耐药。根据耐药特点，可以分为原发性耐药 (primary resistance)、获得性耐药 (acquired resistance)和适应性免疫耐药 (adaptive immune resistance) 。

原发性耐药

原发性耐药，是指肿瘤患者初始接受免疫治疗就无效。我们知道，免疫治疗并非对所有肺癌患者有效。在 Keynote-024 研究中，PD-1 抑制剂派姆单抗 (Pembrolizumab) 单独治疗 PD-L1 高表达的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 患者，有效率为 45%。由此可见，即使在高度选择的人群中，仍然有相当比例的患者会产生原发耐药，也就是首次使用即无效。而二线使用免疫治疗的患者，原发性耐药的概率则更高，有效率仅约 20%。

获得性耐药

获得性耐药，也称为继发性耐药，是指肿瘤患者初始使用免疫治疗有效，但使用一段时间之后，出现耐药、病情进展。同样在 Keynote-024 研究中，派姆单抗一线治疗的中位无进展生存期 (progression-free survival,PFS) 为 10.3 个月。这意味着，使用免疫药物治疗后，平均 10 个月左右即会出现继发性耐药。

适应性耐药

适应性免疫耐药，是指原本可以被免疫系统识别和攻击的肿瘤，通过发生一些适应性的变化，而“逃避”免疫监视和打击。可以表现为原发耐药、获得性耐药或混合疗效。其机制极为复杂，包括缺乏抗原突变、肿瘤抗原表达缺失、HLA 表达丧失等等。专业界仍在不断研究中，还有许多未知领域待探索。

免疫治疗耐药后怎么办？

对于原发性耐药，最好的方法是联合使用两种免疫治疗药物，例如联合使用 PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂、或化疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂、或放疗联合 PD-1/PD-L1 抑制剂，可以减少原发性耐药的发生。比如在 PD-L1 小于 1% 的患者，可以通过联合免疫治疗，比如化疗联合 PD-1 抑制剂，化疗可以破坏肿瘤细胞，使得肿瘤细胞释放更多的肿瘤相关特异抗原，使得机体的初始 T 细胞更容易识别肿瘤抗原，进而被激活、分化、增殖，并发挥肿瘤杀伤能力，较单药更容易获得免疫应答。需要警惕的是，联合治疗的毒副反应也会有所增加。

如果开始免疫治疗时，肿瘤负荷维持不变、或进一步缩小，继续治疗肿瘤又进展了怎么办？此时即称为获得性耐药，临床医生此时会建议您再次进行组织活检，并针对肿瘤组织行基因检测，探查可能的耐药原因。根据基因检测结果，您或许选择可能针对特定基因变异的治疗方案。

例如，有研究表明，肿瘤细胞携带 B2M 基因突变及 JAK1/JAK2 突变是获得性免疫治疗耐药的重要原因。B2M（β-2-微球蛋白，在肿瘤抗原呈递过程中发挥作用）和 JAK（Janus 激酶，一种酪氨酸激酶）是肿瘤与免疫系统相互作用的“通路”中的重要环节。有 JAK 突变的患者，联合使用免疫治疗与 JAK 抑制剂，有可能逆转耐药。目前已有几种 JAK 抑制剂已经在美国获批上市，但适应证主要为自身免疫相关疾病，尚还不能应用于肺癌。

不过，大多数情况下，无论原发耐药、还是获得性耐药，机制还不能被完全阐明，因此目前常用的方法是更换治疗方案，继续不同方案的化疗或放疗。

在临床实践中，医生可能会根据您的具体情况，对免疫治疗耐药给予个体化处理。目前有研究总结了晚期 NSCLC 患者 (N=26) 接受免疫治疗耐药后的结局。超过一半患者在疾病进展后，继续使用原来的 PD-1/PD-L1 抑制剂；超过一半的患者接受局部治疗；1/4 的患者在接受局部治疗后，继续PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。这些持续使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的患者，2 年生存率可达到 92%。尽管这项研究的患者例数很少，但仍然提示，免疫治疗出现疾病进展后，临床医生可以根据您的具体情况综合评估，继续使用原方案 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗或更换其他治疗治疗方案，均需结合您的情况做出临床决策。

在此建议您，变更治疗方案以前，一定要去门诊看医生，千万不要随便听信网上或其他非专业人士的意见，而耽误病情。