帕妥珠单抗：HER2 阳性乳腺癌靶向治疗的又一“神器”

要想弄明白乳腺癌的抗 HER2 靶向治疗，首先要解 HER2 是什么，以及 HER2 阳性代表什么。

HER2 是细胞上的一个生长因子受体，全称叫做人类表皮生长因子受体 2。它可以接受人体内的刺激信息，加速肿瘤细胞生长和分裂。HER2 阳性意味着乳腺癌恶性程度较高，患者预后相对较差。HER2 阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20% 左右。

为了治疗 HER2 阳性乳腺癌，人们想方设法研发针对 HER2 的药物。电影《生存证明》就记录了第一个抗 HER2 靶向药物曲妥珠单抗（Trastuzumab）的研发过程，后来证明，曲妥珠单抗能够显著降低 HER2 阳性乳腺癌患者的死亡风险，给他们带来生存获益。

但是，HER2 阳性乳腺癌是一种生物异质性疾病。同样是 HER2 阳性乳腺癌，但患者发病机理却有差异，因此对药物的反应也不同，呈现不同的特征和临床结局。

近年来，多种机制的抗 HER2 靶向药物相继出现，新药与曲妥珠单抗联合使用的临床研究多数试图通过“连环杀”消灭 HER2 阳性乳腺癌细胞。

帕妥珠单抗（Pertuzumab）是曲妥珠单抗后续出现的抗 HER2 靶向药，美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南指出，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的所谓“双靶向”治疗，疗效优于单独应用曲妥珠单抗。

帕妥珠单抗为何可以抗癌？

帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，与 HER2 的结合位置和曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗可以抑制 HER2 与 HER 家族的其他成员发生异源二聚化，理论上抗 HER2 能力更强。

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗强强联手，能否进一步改HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存状况？

名为 CLEOPATRA 的临床研究回答了这一问题。这项研究有超过 800 名乳腺癌患者参与，其中一半接受帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛三药联合治疗。

世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》报告了随访 50 个月的结果：

从上面的数据我们可以看到，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗“双珠合璧”，可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者获得更好的生存。2012年6月8日，帕妥珠单抗在美国被批准用于HER2 阳性转移性乳腺癌。

新辅助治疗，就是在乳腺癌手术前进行的治疗，目的在于使肿瘤体积缩小、分期降低，从而使部分无法手术的乳腺癌患者获得手术机会，或使原本不适合保乳手术的患者获得保乳机会。新辅助治疗后，要评估肿瘤的变化情况。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在手术前治疗 HER2 阳性乳腺癌，能否实现更好的控制肿瘤效果呢？

NeoSphere 研究是一项Ⅱ期临床试验。在这项研究中，417 例局部晚期、炎性或早期 HER2 阳性乳腺癌患者分成四组，术前分别接受以下治疗方案：

乳腺癌手术后，所有患者都进行以蒽环类药物为基础的辅助化疗，并完成曲妥珠单抗 1 年的辅助治疗。从疗效看，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗构成双靶向疗法，加上多西他赛的三药方案有效率最高，乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率达到 46%，远高于其他三种药物组合。

病理完全缓解（pCR）率指的是接受治疗后，在手术或活检获取的组织标本中未发现癌症的任何迹象，显微镜下找不到癌细胞。

为什么 pCR 率如此重要呢？有研究发现，手术前达到 pCR 预示着乳腺癌患者可能获得更好结局：总体上讲，达到 pCR 的患者 5 年无进展生存率更高。但这个结论只是探索性的，还需要进一步验证。

还有一项研究叫 TRYPHAENA，也是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的新辅助治疗研究。“双靶向”联合含蒽环类化疗进行术前治疗，患者的 pCR 率约为 57%～66%。

这些数据表明，乳腺癌术前应用更强的抗 HER2 治疗，获得更好的病理完全缓解，有可能转化为远期生存获益。2013 年 10 月 1 日，美国批准帕妥珠单抗用于 HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗。

无论 HER2 阳性晚期乳腺癌术后治疗，还是 HER2 阳性乳腺癌术前治疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的“双靶向”方案都取得了突破。强强联手能否再续辉煌，进一步提高乳腺癌术后患者的长期生存率呢？

APHINITY 研究试图回答这一问题。这项Ⅲ期研究入组了 4805 例 HER2 阳性乳腺癌患者，一半患者术后接受帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗的辅助治疗。

结果显示：

双靶向治疗的患者有 7.1% 出现疾病复发；而单靶向曲妥珠单抗治疗患者的复发比例为 8.7%。虽然看起来差距不大，但科学分析后发现，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗，患者的复发或死亡风险降低 19%。
以3年为限，使用帕妥珠单抗为基础治疗的患者中，94.1% 没有出现乳腺癌复发，而使用曲妥珠单抗联合化疗的患者中，这一数字为93.2%。
对于淋巴结阳性的乳腺癌，加用帕妥珠单抗治疗，患者复发或死亡风险降低 23%。由于淋巴结阳性是高危因素，因此双靶向治疗有可能为高危患者带来更多生存获益。

2017 年 12 月 20 日，美国批准帕妥珠单抗用于 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。

上述研究显示，帕妥珠单抗治疗期间，患者的腹泻、贫血和中性粒细胞减少相对更常见。总体上看，与曲妥珠单抗单靶向治疗相比，加用帕妥珠单抗不会显著增加患者的心脏毒性风险，但腹泻等其他风险略高一些。

T-DM1 是一种以 HER2 为靶点的抗体偶联药物，由曲妥珠单抗和强效的细胞毒药物（DM1）构成，兼具靶向肿瘤和化疗灭瘤两大功能。

KRISTINE 研究是一项以 T-DM1 为核心的Ⅲ期研究。在 HER2 阳性早期乳腺癌术前治疗中，一部分患者应用 T-DM1 联合帕妥珠单抗方案，另一部分应用多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的四药联合方案。

结果发现，T-DM1+帕妥珠单抗的缓解率不如四药方案，但安全性和患者生活质量有明显提高。这项研究是强效低毒的靶向药T-DM1取代化疗的有益尝试，但从结果不尽理想。

2018 年 1 月，帕妥珠单抗在中国提交了上市申请，但还未获批。

目前，国内有多项帕妥珠单抗治疗乳腺癌的临床研究正在进行（编号为 CTR20160366、CTR20131049、CTR20130952、CTR20150679、CTR20131487等）。期待帕妥珠单抗能尽快落地，给乳腺癌患者提供更多治疗选择。