奥达特罗吸入喷雾剂

分子式：C₂₁H₂₆N₂O₅
ž HCl

分子量：422.91

辅料：苯扎氯铵、乙二胺四醋酸二钠、无水柠檬酸、注射用水。

【性状】

本品为无色澄清液体，装于铝壳包覆的塑料药瓶中，使用时插入能倍乐^®吸入器中，揿压能倍乐^®吸入器，药液呈雾状喷出。

【适应症】

本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和/或肺气肿）患者长期支气管舒张的维持治疗。

【规格】

每瓶60喷，每喷含盐酸奥达特罗2.7μg（相当于2.5μg奥达特罗），药液浓度含盐酸奥达特罗0.248mg/ml（相当于0.226mg/ml奥达特罗）。

本品仅用于吸入。药瓶仅能插入能倍乐^®吸入器，并仅用于该吸入器。

1个药用剂量由能倍乐^®吸入器中喷出的2喷药物组成。

_{0>Adults_<}0{>成人_<0}

_{0>The recommended dose is 5 microgram olodaterol given as two puffs from the Respimat inhaler once daily, at the same time of the day._<}75{>推荐剂量为奥达特罗5µg，通过能倍乐^®吸入器在每日相同时间吸入，每日1次，每次2喷。_<0}

_{0>The recommended dose should not be exceeded._<}0{>不应该超过推荐剂量使用。_<0}

{0> <}50{>老年患者<0}

_{0>Elderly patients can use Striverdi Respimat at the recommended dose._<}92{>老年患者可按照推荐剂量使用本品。_<0}

_{0>Hepatic impairment_<}50{>肝损伤_<0}

_{0>Patients with mild and moderate hepatic impairment can use Striverdi Respimat at the recommended dose._<}92{>轻度和中度肝损伤患者可按照推荐剂量使用本品。_<0}

_{0>There are no data available for use of Striverdi Respimat in patients with severe hepatic impairment._<}92{>目前尚无重度肝损伤患者使用本品的数据。_<0}

_{0>Renal impairment_<}50{>肾损伤_<0}

_{0>Renally impaired patients can use Striverdi Respimat at the recommended dose._<}93{>肾损伤患者可按照推荐剂量使用本品。_<0}重度肾损伤患者使用本品的经验有限。

_{0>Paediatric population_<}100{>
儿科患者<0}

目前尚无在儿科患者（18岁以下）中使用本品的相关数据。

U
用药方法

为了确保药品的正确使用，应该由医师或其他医疗保健专业人士指导患者如何使用能倍乐^®吸入器。

_{0>Adults_<}0{>

用药说明

产品介绍：本品为奥达特罗吸入喷雾剂。开始使用本品前请仔细阅读用药说明。

每天仅需使用一次本吸入器。每次使用时需要喷2喷。

• 如果超过7天未使用本品，应先朝地面释放1喷。
• 如果超过21天未使用本品，应重复”初次使用能倍乐^®吸入器前的准备”项下步骤4-6，直至可见水雾喷出。然后再重复步骤4-6三次。
• 请勿触碰透明底座内的针刺器。

_{0>How to care for your inhaler_<}100{>怎样_如何保养能倍乐^®吸入器_<0}

患者_{0>Clean the mouthpiece including the metal part inside the mouthpiece with a damp cloth or tissue only, at least once a week._<}100{>需用湿布或湿纸巾清洁吸嘴，包括吸嘴内部的金属部分，每周至少一次。_<0}

_{0>Any minor discoloration in the mouthpiece does not affect the performance of your Striverdi Respimat inhaler._<}95{>吸嘴上如有轻微褪色不会影响能倍乐^®吸入器的性能。_<0}

_{0>If necessary, wipe the outside of your Striverdi Respimat inhaler with a damp cloth._<}95{>如果有必要，可使用湿布擦拭能倍乐^®吸入器外壳。

_<0}

何时需要更换新的奥达特罗吸入喷雾剂

• 本品含60喷（30个药用剂量），应按照指示方法使用（每日1次，每次2喷）。
• 药物剂量指示计可以显示大致剩余药量。
• 当药物剂量指示计进入刻度的红色区域，需要准备更换一个新的奥达特罗吸入喷雾剂，此时大约还剩余7天的药量（14喷）。
• 一旦药物剂量指示计指针到达红色刻度末端，能倍乐^®吸入器会自动锁住，这就表明已经没有更多的剂量可以释放。此时，透明底座不能再旋动。
• 自初次使用本品三个月后，即使药物尚未用完或尚未完全使用均应当丢弃。

初次使用能倍乐^®吸入器前的准备

日常使用

【不良反应】

a)    安全性特征概要

给予推荐剂量时最常见不良反应为鼻咽炎、头晕、高血压、皮疹和关节痛。这些反应通常为轻度或中度。

b)    不良反应表格汇总

以下不良反应的发生率是基于在慢阻肺患者中开展的治疗期为4至48周的6项安慰剂对照、平行组临床试验的汇总结果中奥达特罗5μg剂量组（1035名患者）观察到的药物不良反应（即与奥达特罗相关的事件）的大致发生率。

发生率使用以下惯例定义：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1,000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）和不明确（基于现有数据无法评估）。

c)    选定不良反应的描述_<0}

{0><}97{>发生皮疹可视为是对本品的超敏反应；与所有局部吸收的药物一样，还可能发生其他超敏反应。<0}

d)    β₂-受体激动剂不良反应特征

{0><}90{>本品是长效β₂-肾上腺素能受体激动剂类治疗药物的一种。<0}{0> <}100{>因此，应该考虑到与β₂-肾上腺素能受体激动剂类药物相关的不良反应的发生，如心动过速、心律失常、心悸、心肌缺血、心绞痛、高血压或低血压、震颤、头痛、精神紧张、失眠、头晕、口干、恶心、肌肉痉挛、疲劳、全身乏力、低钾血症、高血糖症和代谢性酸中毒。<0}

疑似不良反应的报告

药品获得上市许可后，继续报告可疑的不良反应很重要。籍此可以对药品的获益/风险平衡进行持续监测。医疗卫生专业人士请通过可行的报告途径向国家卫生监管机构报告任何可疑的不良反应。

【禁忌】

本品禁用于对奥达特罗或对本品任何辅料过敏的患者。

所有LABA均禁用于未使用哮喘长期控制药物的哮喘患者（见【注意事项】）。本品不适用于治疗哮喘。

【注意事项】

哮喘

本品不得用于哮喘患者。尚未对奥达特罗用于哮喘治疗的长期有效性和安全性进行研究。

哮喘相关死亡（见黑框警告）

• 一项在哮喘患者中开展的大型安慰剂对照研究的数据显示，长效βR₂R-肾上腺素能受体激动剂可能增加哮喘相关死亡的风险。目前尚无数据以确定长效βR₂R-肾上腺素能受体激动剂是否增加慢阻肺患者的死亡率。
  
• 一项为期28周、安慰剂对照的美国研究比较了在哮喘标准治疗的基础上添加另一种长效βR₂R-肾上腺素能受体激动剂（沙美特罗）与添加安慰剂的安全性，其数据显示在接受沙美特罗治疗的患者中哮喘相关的死亡有所增加（沙美特罗治疗患者中为13/13,176，相比安慰剂治疗患者中为3/13,179；相对风险为4.37，95% CI为1.25 – 15.34）。哮喘相关的死亡的风险增加被认为是长效βR₂R-肾上腺素能受体激动剂（包括本品）的类效应。目前尚未进行足以确定接受本品治疗的患者中哮喘相关的死亡率是否升高的研究。尚未确定本品在哮喘患者中的安全性和有效性。本品没有治疗哮喘的适应症（见【禁忌】）。
  

疾病急性加重和急性发作

慢阻肺急性加重患者不得使用本品，急性加重可能是一种危及生命的状况。尚未研究本品在慢阻肺急性加重患者中的使用情况。在此种情况下使用本品是不合适的。

本品不得用于缓解急性症状，即不得作为支气管痉挛急性发作的急救治疗。尚未在急性症状缓解中研究本品的使用，且不得使用额外的剂量以达到此目的。可以通过吸入短效β₂-受体激动剂治疗急性症状。

当开始使用本品治疗时，应告知曾定期接受吸入性短效β₂-受体激动剂（例如，每日4次）的患者停止这些药物的常规使用，并将它们仅用于缓解急性呼吸道症状。当开具本品处方时，医疗保健提供者也应该开具吸入性短效β₂-受体激动剂，并指导患者如何使用。吸入性β₂-受体激动剂的使用量增加是一种需要立即就医的疾病急性恶化的信号。

慢阻肺可在数小时内迅速恶化，或在数天或更长时间内缓慢恶化。如果本品不能继续控制支气管收缩的症状，或患者的吸入性、短效β₂-受体激动剂的有效性减弱，或患者需要比平常吸入更多短效β₂-受体激动剂，这些可能是疾病急性加重的标志。在此情况下，应立即重新评价患者和慢阻肺治疗方案。这种情况下增加本品的每日剂量并超过推荐剂量是不合适的。

过量使用本品以及与长效β₂-受体激动剂联合使用

与其他含β₂-肾上腺素能药物的吸入性药物一样，使用本品时不应比推荐的用药次数更频繁、使用剂量不应比推荐剂量更高或其不得与含长效β₂-受体激动剂的其他药物联合使用，因为联合用药会导致过量。已有报告临床意义的心血管作用和死亡与过量使用吸入型拟交感神经药物相关。

合并疾病

与其他拟交感胺类药物一样，惊厥性疾病或甲状腺毒症、已患有或疑似患有QT间期延长的患者和对拟交感胺类应答异常的患者应慎用本品。已报告β₂-受体激动剂沙丁胺醇相关的静脉内给药会加重既有糖尿病和酮症酸中毒。

{0> <}100{>急性支气管痉挛<0}

{0><}100{>超敏反应_<0}

{0><}95{>本品给药后可能发生包括血管性水肿在内的速发型超敏反应。如果此类反应发生，应立即停止本品治疗，并考虑改用其他替代治疗。<0}

{0> <}100{>矛盾性支气管痉挛<0}

{0><}94{>与其他吸入药物一样，本品可能会导致可能危及生命的矛盾性支气管痉挛。<0}{0><}94{>如果发生矛盾性支气管痉挛，应立即停用本品，并改用其他替代治疗。<0}

{0> <}100{>全身性作用<0}

{0><}79{>以下患者均应慎用长效β₂-肾上腺素能受体激动剂：心血管疾病患者，尤其是缺血性心脏病、重度心功能代偿失调、心律失常、肥厚型梗阻性心肌病、高血压和动脉瘤患者；惊厥性疾病或甲状腺功能亢进患者；已知或怀疑QT间期延长（如QT＞0.44秒）的患者；以及对拟交感胺类药物发生异常反应的患者。<0}

<}100{>临床试验中排除了下列患者：既往一年内存在心肌梗死的病史、不稳定型或危及生命的心律失常、既往一年内由于心脏衰竭而住院、或诊断为阵发性心动过速（>100次/分）的患者。<0}{0><}100{>因此，针对这些患者人群的经验有限。<0}{0><}93{>这些患者人群应慎用本品。<0}

<}100{>心血管作用<0}

{0><}100{>与其他β₂-肾上腺素能受体激动剂一样，奥达特罗可能会在某些患者中产生具有临床意义的心血管作用，表现为脉搏率、血压的测量值升高，和/或症状增加。<0}{0><}100{>一旦发生这些作用，可能需要停药。<0}{0><}100{>此外，据报道，β-肾上腺素能受体激动剂可诱发心电图（ECG）改变，比如T波低平和ST段压低，但这些观察结果的临床意义尚不清楚。<0}

{0><}100{>低钾血症<0}

{0><}100{>β₂-肾上腺素能受体激动剂可能会使某些患者发生明显的低血钾，并可能因此而导致心血管不良反应。<0}{0><}100{>血清钾降低通常为一过性，并不需要补钾治疗。<0}{0><}97{>对于重度慢阻肺患者，低血钾症可能会由于缺氧以及合并治疗而加重（见【药物相互作用】），这可能会增加患者发生心律失常的易感性。

在临床试验中，长期使用本品相关的临床显著性血钾降低是罕见的，与安慰剂对照组的发生率相似。<0}

{0><}100{>高血糖<0}

吸入高剂量的β₂-肾上腺素能受体激动剂可能使血糖水平增加。

在临床试验中，长期使用本品相关的临床显著性血糖变化是罕见的，与安慰剂对照组的发生率相似。尚未对本品在糖尿病控制不佳的患者中的使用进行研究。

麻醉

由于β-受体激动剂支气管舒张剂的心脏不良反应易感性增加，如果计划使用卤化烃麻醉剂进行手术，应当慎用本品。<0}

对驾驶和操纵机械能力的影响

<}100{>目前尚未针对本品对驾驶和操纵机械能力的影响进行研究。<0}

<}100{>然而，患者应被告知，临床试验中有出现头晕的报告。<0}{0><}100{>因此，建议驾驶汽车或操纵机械时应谨慎。<0}{0><}100{>如果患者出现头晕，应避免担任具有潜在危险的任务，如驾驶或操纵机械。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前尚无本品在妊娠女性中使用的数据。

动物研究未显示在临床相关暴露方面有直接或间接的生殖毒性有害作用（见毒理研究）。

作为预防措施，在怀孕期间最好避免使用本品。

与其他β₂-肾上腺素能受体激动剂一样，由于奥达特罗具有对子宫平滑肌的松弛作用，其可能会抑制分娩。

哺乳期

目前尚无哺乳女性暴露于奥达特罗的临床数据。尚不清楚奥达特罗/代谢物是否通过人乳汁排泄。在动物体内研究的药代动力学/毒理学现有数据表明，奥达特罗和/或其代谢物通过乳汁排泄。

当人体剂量为每日5μg时，哺乳女性奥达特罗/代谢物的全身暴露量可以忽略，因此预计不会对母乳喂养的新生儿/婴儿产生相关影响。

{0><}100{>生育能力<0}

{0><}92{>目前尚无本品对生育能力影响的临床数据可用。<0}奥达特罗临床前研究显示对生育能力无不良影响。

【儿童用药】

目前尚无在儿科患者（18岁以下）中使用本品的相关数据。

【老年用药】

老年患者可按照推荐剂量使用本品。

【药物相互作用】

肾上腺素能药物

<}84{>黄嘌呤衍生物、类固醇激素或利尿剂<0}

{0><}86{>合并使用黄嘌呤衍生物、类固醇激素、或非保钾类利尿剂可能会增强肾上腺素能受体激动剂的降血钾效应（见【注意事项】）。<0}

非保钾利尿剂

β-受体激动剂可使非保钾利尿剂（如环或噻嗪类利尿剂）导致的ECG变化和/或低钾血症急性恶化，特别是超出β-受体激动剂的推荐剂量时。虽然尚不清楚这些效应的临床意义，但β-受体激动剂与非保钾利尿剂联合给药时建议谨慎使用。

<}100{>β-受体阻滞剂<0}

{0><}92{>β-肾上腺素能受体阻滞剂可能削弱或拮抗本品的作用。<0}{0><}97{>因此，只有当必须合用时，本品才能与β-肾上腺素能受体阻滞剂（包括眼药水）合用。<0}{0><}100{>在此种情况下，可以考虑使用心脏选择性β-受体阻滞剂，但仍应谨慎给药。<0}

{0> <}78{>单胺氧化酶（MAO）抑制剂、三环类抗抑郁药、延长QTc间期药物<0}

{0><}95{>单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药或其他已知延长QTc间期药物可能会增强本品对心血管系统的作用。<0}

<}82{>药代动力学的药物相互作用<0}

与氟康唑（作为CYP2C9的模型抑制剂）联合给药的药物相互作用研究中未观察到对奥达特罗全身暴露量相关影响。

与酮康唑（作为强效P-gp和CYP抑制剂）联合给药，奥达特罗全身暴露量增加约70%。{0><}100{>无需对剂量进行调整。<0}

奥达特罗与噻托铵联合给药对两种药物各自的全身暴露量均无相关影响。

体外研究表明奥达特罗并不会抑制CYP酶，临床实践表明奥达特罗也并不抑制药物转运蛋白在血浆中的浓度。

【药物过量】

症状

过量{0><}99{>奥达特罗药物可能导致增强的β₂-肾上腺素能受体激动剂的特征性作用，即心肌缺血、高血压或低血压、心动过速、心律失常、心悸、头晕、精神紧张、失眠、焦虑、头痛、震颤、口干、肌肉痉挛、恶心、疲劳、全身乏力、低钾血症、高血糖症和代谢性酸中毒。<0}

应该停止本品的治疗。进行支持和对症治疗。严重病例则应住院治疗。{0><}100{>可以考虑使用心脏选择性β-受体阻滞剂，但仍须格外小心，因为使用β-受体阻滞剂类药物可能会引起支气管痉挛。

【临床试验】

{0> <}100{>对心脏电生理的影响<0}

{0><}100{>在24例健康男性和女性志愿者中开展的一项双盲、随机化、安慰剂和活性药物（莫西沙星）对照的研究评估了奥达特罗对心电图QT/QTc间期的作用。<0}{0><}95{>与安慰剂相比，10、20、30和50µg单剂量的奥达特罗在给药后20分钟至2个小时之间，QT间期相对于基线期改变的平均值具有剂量依赖性，增加值介于1.6ms（10µg奥达特罗）至6.5ms（50µg奥达特罗）之间，个体校正后QT（QTcI）所有剂量水平的双侧90%置信区间的上限均小于10ms。<0}

{0><}97{>在为期48周的安慰剂对照III期临床试验的一个包括772例患者的亚组中，采用24小时连续记录心电图（Holter监测）评估5µg和10µg剂量的本品对心率和心脏节律的影响。<0}{0><}98{>目前尚未观察到心率或早搏变化幅度的平均值存在剂量相关或时间相关的趋势或模式。<0}{0><}100{>从基线期至治疗结束的早搏数的改变未显示奥达特罗5µg、10µg以及安慰剂之间存在有意义的差别。

{0> <}100{>临床有效性和安全性<0}

{0><}98{>本品的III期临床试验包括4对（8项）设计相同的、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共计纳入3533例慢阻肺患者（1281例接受5μg剂量，1284例接受10μg剂量）：<0}

1.    {0><}91{>两项设计相同的为期48周的安慰剂和活性药物对照、平行组的试验，活性对照药物为福莫特罗12µg，每日两次（试验1和2）<0}

2.    {0><}88{>两项设计相同的为期48周的安慰剂对照、平行组的试验（试验3和4）<0}

3.    {0><}100{>两项设计相同的安慰剂和活性药物对照、6周交叉设计的试验，活性对照药物为福莫特罗12μg，每日两次（试验5和6）<0}

4.    {0><}100{>两项设计相同的安慰剂和活性药物对照、6周交叉设计的试验，活性对照药物为噻托溴铵粉吸入剂（思力华）18μg，每日一次（试验7和8）<0}

{0><}98{>纳入III期临床试验的患者为：40岁或40岁以上，临床确诊为慢阻肺，吸烟史至少10包年，中度至极重度肺功能损害患者（使用支气管舒张剂之后的FEV₁小于正常预计值的80%（GOLD II-IV级）；使用支气管舒张剂之后的FEV₁/FVC（用力肺活量）的比值小于70%）。<0}

{0> <}100{>患者特征<0}

{0><}99{>为期48周的全球性临床试验（试验1和2，试验3和4）共招募了3104例患者，主要为男性（77%），白人（66%）或亚洲人（32%），平均年龄64岁。<0}{0><}100{>使用支气管舒张剂之后的FEV₁的均值为1.38L（GOLD II（50%）、GOLD III（40%）、GOLD IV（10%））。<0}{0><}93{>β₂-受体激动剂反应的均值为基线值的15%（0.160L）。<0}{0><}99{>除其他长效β₂-受体激动剂外，所有肺部用药均允许作为合并治疗（如噻托铵（24%），异丙托溴铵（25%），吸入性糖皮质激素（45%），黄嘌呤类药物（16%））；按照噻托铵使用情况对所纳入患者进行分层。<0}{0><}96{>在所有四项临床试验中，肺功能主要疗效终点为：FEV1 AUC_0-3相对于治疗前基线值的改变，以及FEV₁谷值（给药前）相对于治疗前基线值的改变（试验1和2为24周之后；而试验3和4为12周之后）。<0}

<}100{>为期6周的临床试验（试验5和6，试验7和8）在欧洲和北美洲进行。<0}{0><}100{>试验5和6共纳入199例患者，其中多数为男性（53%）和白人（93%），平均年龄63岁。<0}{0><}100{>使用支气管舒张剂之后的FEV₁均值为1.43L（GOLD II（54%）、GOLD III（39%）、GOLD IV（7%））。<0}{0><}93{>β_2-受体激动剂反应的均值为基线值的17%（0.187L）。<0}{0><}98{>除其他长效β₂-受体激动剂外，所有肺部用药均被允许作为合并治疗（如噻托铵（24%），异丙托溴铵（16%），吸入性糖皮质激素（31%），黄嘌呤类药物（0.5%））。<0}{0><}100{>试验7和8共纳入230例患者，其中多数为男性（69%）和白人（99.6%），平均年龄62岁。<0}{0><}100{>使用支气管舒张剂之后的FEV₁均值为1.55L（GOLD II（57%），GOLD III（35%），GOLD IV（7%））。<0}{0><}93{>β₂-受体激动剂反应的均值为基线值的18%（0.203L）。<0}{0><}98{>除其他长效β₂-受体激动剂和抗胆碱能药物外，所有肺部用药均被允许作为合并治疗（如吸入性糖皮质激素（49%），黄嘌呤类药物（7%））。<0}

{0> <}100{>肺功能<0}

_{0>In the 48 week trials, Striverdi Respimat, 5 microgram administered once daily in the morning, provided significant improvement (p<0.0001) in lung function within 5 minutes following the first dose (mean 0.130 L increase in FEV₁ compared with a pre-treatment baseline of 1.18 L)._<}99{>在为期48周的临床试验中，本品5μg剂量，每日早晨给药一次，在首次给药后5分钟内可显著改善肺功能（P<0.0001）（与治疗前基线值1.18L相比，FEV₁增加的均值为0.130L）。_<0}{0>Significant improvement in lung function was maintained for 24 hours (mean 0.162 L increase in FEV₁ AUC_0-3 compared to placebo, p<0.0001; mean 0.071 L increase in 24 hour trough FEV₁ compared to placebo, p<0.0001); the lung function improvements were evident in both tiotropium users and non-tiotropium users._<}100{>肺功能的显著改善可维持24小时（与安慰剂相比，FEV₁AUC_0-3平均增加0.162L，P<0.0001；与安慰剂相比，24小时FEV₁谷值平均增加0.071L，P<0.0001）；噻托铵使用者和非噻托铵使用者的肺功能改善都很明显。_<0}奥达特罗支气管舒张作用的大小（FEV₁ AUC_0-3反应）依赖于基线气流受限可逆性的程度（用短效β-受体激动剂支气管舒张剂给药进行试验）；基线可逆性程度越高的患者通常显示比基线可逆性程度低的患者奥达特罗支气管舒张剂反应更高。奥达特罗和活性对照药物，越重度慢阻肺患者的支气管舒张作用（测定为L）越低。 在48周治疗期间，可保持本品的支气管舒张作用。_{0>Striverdi Respimat also improved morning and evening PEFR (peak expiratory flow rate) as measured by patient’s daily recordings compared to placebo._<}97{>根据患者的日常记录，与安慰剂相比，本品同样可改善晨间和夜间呼气峰流速（PEFR）。_<0}

{0> <}94{>呼吸困难，健康相关生活质量，急救药物使用，患者整体评分<0}

_{0>The Transition Dyspnea Index (TDI) and the St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) were also included in the replicate, placebo- and active-controlled, 48-week trials [Trials 1 and 2]._<}76{>过渡性呼吸困难指数（TDI）和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）也同样被用于为期48周的设计相同、安慰剂和活性药物对照的临床试验（试验1和2）。_<0}

24周后，由于一项研究中安慰剂组的意外改善（表1），本品、福莫特罗和安慰剂之间TDI病灶评分无显著差异；在停药患者的事后分析中，本品和安慰剂组之间差异显著。

_{0>Table 1: TDI focal score after 24 weeks of treatment_<}0{>表1：治疗24周后TDI病灶评分_<0}

_{0>After 24 weeks, Striverdi Respimat significantly improved mean SGRQ total score compared to placebo (Table 2); improvements were seen in all 3 SGRQ domains (symptoms, activities, impact)._<}98{>24周后，与安慰剂相比，本品可显著改善SGRQ总分的均值（表2）；且SGRQ的三个部分（症状、活动、影响）均得到改善。_本品治疗组中SGRQ总分改善大于有临床意义的最小差值（MCID，4个单位）的患者数大于安慰剂组（50.2%比36.4%，P<0.0001）。_<0}

_{0>Table 2: SGRQ total-scores after 24 weeks of treatment_<}83{>表 2：治疗24周后SGRQ总分_<0}

_{0>Patients treated with Striverdi Respimat used less daytime and nighttime rescue salbutamol compared to patients treated with placebo._<}95{>与安慰剂治疗患者相比，接受本品治疗的患者的日间和夜间急救药物沙丁胺醇的用量更少。_<0}

_{0>In each of the 48 week trials, patients treated with Striverdi Respimat perceived a greater improvement in their respiratory condition compared to placebo, as measured by a Patients Global Rating (PGR) scale._<}78{>在每一项为期48周的临床试验中，患者整体评分量表（PGR）的结果提示，接受本品治疗的患者呼吸状况的改善幅度大于安慰剂组。_<0}

【药理毒理】

药理作用

奥达特罗是一种长效β2-肾上腺素受体激动剂（LABA），对人β₂-肾上腺素受体具有高亲和力和高选择性，局部吸入后可结合并活化_<0}{0>In vitro studies have shown that olodaterol has 241-fold greater agonist activity at beta₂-adrenoceptors compared to beta₁-adrenoceptors and 2299-fold greater agonist activity compared to beta₃-adrenoceptors._<}88{>气道中β₂-肾上腺素受体，激活细胞内腺苷酸环化酶，介导环-3′,5’磷酸腺苷（cAMP）水平升高，从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，作用可持续24h以上。β-肾上腺素受体分为3种亚型，β1-肾上腺素受体主要表达于心肌，β2-肾上腺素受体主要表达于呼吸道平滑肌，β3-肾上腺素受体主要表达于脂肪组织。尽管呼吸道平滑肌上的肾上腺素受体主要是β2型，但是由于心肌也表达β2-肾上腺素受体，奥达特罗有可能作用于心脏。

毒理研究

遗传毒性：奥达特罗Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。大鼠静脉注射奥达特罗后可见红细胞微核发生率增加，可能与药物促进红细胞代偿性增生有关，奥达特罗在临床暴露量下诱导微核形成的可能性不大。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入奥达特罗3068μg/kg/d（按AUC计算，约为推荐人日吸入剂量的2322倍）未见对生育力的显著影响。妊娠兔吸入奥达特罗1054μg/kg/d（按AUC计算，约为推荐人日吸入剂量的2731倍）未见致畸性。奥达特罗可通过大鼠胎盘屏障转运。奥达特罗和代谢产物可泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁尚不明确。

妊娠新西兰兔吸入奥达特罗2489µg/kg/天（按AUC计算，约为成推荐人最大日吸入剂量的7130倍）有胚胎-胎仔发育毒性，子代可见心房或心室体积异常、眼畸形、胸骨形态异常、颚裂，上述反应认为是高剂量β-肾上腺素受体激动剂对啮齿类动物的典型生殖毒性；妊娠兔在974µg/kg/天（按AUC计算，约为成推荐人最大吸入日剂量的1353倍）剂量下未见上述毒性反应。

致癌性：在2年致癌性试验中，雌性大鼠吸入奥达特罗25.8μg/kg/d和270μg/kg/d（按AUC计算，约为推荐人日吸入剂量的18倍和198倍）可见卵巢系膜平滑肌瘤；雄性大鼠在270μg/kg/d（按AUC计算，约为推荐人日吸入剂量的230倍）剂量下未见肿瘤发生。

在小鼠2年致癌性试验中，雌性小鼠吸入奥达特罗剂量≥76.9μg/kg/d（按AUC计算，约为推荐人日吸入剂量的106倍）可见子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；雄性小鼠在255μg/kg/d（按AUC计算，约为推荐人日吸入剂量的455倍）剂量下未见肿瘤发生。

其他β2-肾上腺素受体激动剂药物同样可诱导雌性啮齿类动物生殖道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤发生率增加。尚不清楚上述发现与人的相关性。

【药代动力学】

a)    一般描述

_{0>Information on the pharmacokinetics of olodaterol has been obtained from healthy subjects, COPD and asthma patients following oral inhalation of doses at and above the therapeutic dose._<}95{>已在健康受试者、慢阻肺患者和哮喘患者中获得经口吸入大于等于治疗剂量奥达特罗的药代动力学信息。_<0}

_{0>Olodaterol showed linear pharmacokinetics with a dose-proportional increase of systemic exposure after single inhaled doses of 5 to 70 microgram and multiple once daily inhaled doses of 2 to 20 microgram._<}100{>在单次吸入5-70μg和多次给药、每日一次吸入2-20μg的情况下，奥达特罗的药代动力学呈线性，且全身暴露量与剂量成比例增加。_<0}

_{0>On repeated once daily inhalation steady-state of olodaterol plasma concentrations was achieved after 8 days, and the extent of exposure was increased up to 1.8-fold as compared to a single dose._<}100{>每日一次，重复吸入奥达特罗，其血药浓度在8日后达到稳态，其暴露程度则增加至单剂量的1.8倍。_<0}

b)    药品给药后活性物质的一般特征

_{0>Absorption_<}100{>吸收_<0}

_{0>Olodaterol reaches maximum plasma concentrations generally within 10 to 20 minutes following drug inhalation._<}77{>奥达特罗一般在吸入药物后10-20分钟内达到最大血浆浓度。_<0}{0>In healthy volunteers the absolute bioavailability of olodaterol following inhalation was estimated to be approximately 30% whereas the absolute bioavailability was below 1% when given as an oral solution._<}99{>健康受试者吸入奥达特罗后的绝对生物利用度估计约为30%，而给予口服溶液后，绝对生物利用度则低于1%。_<0}因此，吸入后全身可用的奥达特罗量主要取决于肺吸收量。

_{0>Distribution_<}100{>分布_<0}

_{0>Olodaterol exhibits multi-compartmental disposition kinetics after inhalation as well as after intravenous administration._<}100{>吸入和静脉给予奥达特罗后，显示出多房室动力学模型。_<0}{0>The volume of distribution is high (1110 L), suggesting extensive distribution into tissue._<}94{>分布容积高（1110L），表明其在组织中广泛分布。_<0}{0>In vitro binding of [¹⁴C] olodaterol to human plasma proteins is independent of concentration and is approximately 60%._<}100{>在体外，[¹⁴C]奥达特罗和人血浆蛋白的结合率与浓度无关，约为60%。_<0}

奥达特罗为P-gp、OAT1、OAT3和OCT1转运蛋白底物。奥达特罗不是以下转运蛋白的底物：BCRP、MRP、OATP2、OATP8、OATP-B、OCT2和OCT3。

{0><}100{>生物转化<0}

_{0>Olodaterol is substantially metabolized by direct glucuronidation and by O-demethylation at the methoxy moiety followed by conjugation._<}100{>奥达特罗主要通过直接葡萄糖醛酸化和甲氧基团的O-去甲基化及随后产生的共轭反应进行代谢。_<0}发现的六种代谢物中，仅非共轭甲基化产物结合β₂-受体。但是，长期吸入推荐治疗剂量或高达4倍剂量后未在血浆中检测到这种代谢物。_{0>Olodaterol thus is considered the only compound relevant for pharmacological action._<}100{>因此，认为奥达特罗是唯一具有药理作用的化合物。_<0}

_{0>Cytochrome P450 isozymes CYP2C9 and CYP2C8, with negligible contribution of CYP3A4, are involved in the O-demethylation of olodaterol, while uridine diphosphate glycosyl transferase isoforms UGT2B7, UGT1A1, 1A7 and 1A9 were shown to be involved in the formation of olodaterol glucuronides._<}100{>细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP2C8，以及作用可以忽略不计的CYP3A4，均涉及奥达特罗的O-去甲基化，同时尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶亚型UGT2B7、UGT1A1、1A7和1A9都参与了奥达特罗葡萄糖醛酸的形成。_<0}

{0><}100{>消除<0}

_{0>Total clearance of olodaterol in healthy volunteers is 872 mL/min, and renal clearance is 173 mL/min._<}100{>奥达特罗在健康志愿者中的总清除率为872mL/min，肾清除率为173mL/min。_<0}

_{0>Following intravenous administration of [¹⁴C]-labelled olodaterol, 38% of the radioactive dose was recovered in the urine and 53% was recovered in faeces._<}99{>[¹⁴C]-标记奥达特罗静脉注射给药后，从尿液中回收38%的放射性剂量，从粪便中回收53%。_<0}{0>The amount of unchanged olodaterol recovered in the urine after intravenous administration was 19%._<}100{>静脉给药后，从尿液中回收的原型奥达特罗为19%。_<0}{0>Following oral administration, only 9% of the radioactivity (0.7% unchanged olodaterol) was recovered in urine, while the major portion was recovered in faeces (84%)._<}88{>口服给药后，从尿液中仅回收9%（0.7%的原型奥达特罗）的放射活性剂量，而大部分（84%）从粪便中回收。_<0}{0>More than 90% of the dose was excreted within 6 and 5 days following intravenous and oral administration, respectively._<}100{>静脉注射和口服给药后，超过90%的剂量分别在6天和5天内被排泄。_<0}{0>Following inhalation, excretion of unchanged olodaterol in urine within the dosing interval in healthy volunteers at steady state accounted for 5-7% of the dose._<}100{>奥达特罗吸入后，稳态时健康志愿者在给药间期内通过尿液排出的原型奥达特罗约占剂量的5-7%。_<0}

吸入后奥达特罗血药浓度以多相方式降低，终末半衰期约为45小时。

{0>c) 患者特点<0}

_{0>A pharmacokinetic meta-analysis was performed utilizing data from 2 controlled clinical trials that included 405 patients with COPD and 296 patients with asthma who received treatment with Striverdi Respimat._<}97{>利用2项对照临床试验的数据进行药代动力学荟萃分析（Meta-Analysis），试验共纳入405例慢阻肺患者和296例哮喘患者，均接受本品治疗。_<0}

_{0>The analysis showed that no dose adjustment is necessary based on the effect of age, gender and weight on systemic exposure in COPD patients after inhalation of Striverdi Respimat._<}97{>分析结果表明，慢阻肺患者吸入本品后，无需根据年龄、性别或体重对全身暴露量的影响进行剂量调整。_<0}

{0> <}100{>肾功能不全<0}

肾损伤患者的全身暴露量无临床相关增加。

{0> <}100{>肝功能不全<0}

无证据表明轻度或中度肝损害受试者与健康对照组之间奥达特罗消除存在差异，也无证据表明蛋白结合存在差异。未进行重度肝损害受试者的研究。

{0><}100{>人种<0}

_{0>Comparison of pharmacokinetic data within and across studies revealed a trend for higher systemic exposure in Japanese and other “Asians” than in “Caucasians”._<}93{>研究内和研究间的药代动力学数据比较结果发现，日本人和其他”亚洲人”群的全身暴露量高于”白种人”。_<0}

_{0>No safety concerns were identified in clinical studies with “Caucasians” and “Asians” of up to one year with Striverdi Respimat at doses up to twice the recommended therapeutic dose._<}92{>在”白种人”和”亚洲人”中对本品进行的长达一年的临床研究中，给药剂量为推荐治疗剂量的2倍，尚未发现存在安全性顾虑。

【贮藏】

密闭保存，不得冷冻。

存放于儿童触及不到的安全的地方！

【包装】

每盒含一个能倍乐^®吸入器和一个药瓶，每瓶60喷（30个药用剂量）。

装有药液的药瓶为聚乙烯/聚丙烯材料，配有一个带硅胶密封圈的聚丙烯盖。药瓶被密封于一个铝制圆筒中。

【有效期】

36个月。

使用有效期：自药瓶插入能倍乐^®吸入器后3个月内使用。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20170310。

【进口药品注册证号】

HXXXXXXXX

【生产企业】

公司名称：Boehringer Ingelheim International GmbH

公司地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德国)

生 产 厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

生产地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德国)

国内联系单位：

上海勃林格殷格翰药业有限公司

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