靶向治疗耐药了，怎么办？

靶向治疗为有“靶点”的肺癌患者带来了新的希望，但困扰医生和患者的一大难题是“耐药”——肿瘤不再受药物控制，又开始“疯长”了。这是怎么回事呢？

什么是肿瘤耐药？

耐药，是指肿瘤对靶向药物产生“抵抗”，靶向药不再能杀伤肿瘤。它分为两种情况。

第一种，患者的基因变异类型对靶向药不敏感，导致首次用药就无效。举个例子，目前的靶向药能克制几种类型的EGFR基因突变，但“20外显子插入突变”这种类型就对药物不敏感；还有些患者除了携带EGFR常见突变外，还同时携带某种特殊突变，如B淋巴细胞瘤-2样蛋白11（BIM）缺失多态性，这时单用EGFR靶向药效果就不好了。

第二种情况，患者刚开始用药时有效，但一段时间后，靶向药就不那么有效了，肿瘤又“复燃”。这种情况并不少见，发生时间因人而异。一般来说，EGFR靶向药发生耐药的时间大约是9~14个月。

为什么会出现耐药

这是因为癌细胞很聪明，有着我们难以想象的“异质性”和“动态性”。这是什么意思呢？我们来打个比方。

历史上的皇帝经常会遇到“造反派”，他们一旦发现，就会派兵镇压。但有时候因为没抓住“造反派”的薄弱点，导致镇压失败；还有时候经过一番努力，主要的“造反派”被铲除，但小股残余势力却蛰伏起来，随时准备伺机而动。

同理，肿瘤中可能有一部分细胞携带了对靶向药敏感的“靶点基因”，而另一部分不携带这个靶点的癌细胞就逃避了打击，经过一段时间的生长，逐渐占据上风，导致肿瘤卷土重来。这时候再检测，我们会发现，肿瘤携带的基因变异类型可能发生了变化。

总结一下，“异质性”，就是指肿瘤原发灶的不同部位、或全身不同转移部位的肿瘤细胞，具有不同的基因特征和对应的生物学特征。有时候一个特征占据主要地位，有时候几个特征构成主要“势力”，这些特征导致肿瘤的生长速度、侵犯能力、对药物的敏感性等产生差异。与其他癌症相比，肺癌的“异质性”比较大，有不同的基因突变亚组，它们的耐药机制各不相同，并且处于动态演化过程中。

如何检测和监测耐药？

如果在病情稳定一段时间后，又出现症状加重、或病灶增大、或新发转移，我们就怀疑出现了耐药。因此在服用靶向药物过程中，医生会建议您每6周做一次随访，接受医生的体检、胸腹部CT；假如怀疑有脑转移和骨转移，还可能做头颅磁共振和全身骨扫描。

如果医生怀疑您出现耐药，通常会建议您再次取组织活检，进行基因检测，看有没有新的可靶向的“靶点”。如果不能取组织活检，也可以抽血进行基因检测，但它的敏感性仅有70%左右，因此不作为首要选择。此外，如果您的条件允许，可在靶向治疗过程中定期抽血送检，对基因变异情况做一个动态监测，以更早发现耐药。

如何应对耐药？

上面讲到，靶向药物不能完全消灭癌细胞，当其中某一股“残余势力”发展到最强大时，病情就复发或加重了。如果有新的靶向药物能克制它，就能再次“力挽狂澜”。例如，肺癌对吉非替尼发生耐药，有60%是源于一种特殊的突变类型——T790M，目前刚在国内上市的三代靶向药物奥希替尼（商品名泰瑞沙）就专门针对这种突变。但是，如果此时没有适用的靶向药了，医生就只能采取别的方法，比如化疗、抗血管生成药物等。

当然，这股势力是缓慢发展还是迅速膨胀，医生会做具体分析。如果它是缓慢发展的，我们提早发现，掌握了主动权，就可以规划下一步方案，有时候可以继续靶向治疗，并密切监测病情；但如果迅速发展，就得考虑其他方案了。

还有一种特殊情况：局部进展，这时候就需要联合“地方武装”。比如，肺部病灶没有恶化，但是却转移到脑和骨，这时候就可以在维持靶向治疗的同时，对脑和骨的病灶做局部治疗。

疾病在变化，医生也在想办法应对。越来越多的新药涌现，为很多患者延长了生存时间、提高了生活质量。希望在对抗肺癌的道路上，我们可以打击更多“恶势力”，越走越好。