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（一）
靶向药物虽然通常疗效不错，适用患者响应率很高，但耐药性几乎不可避免。
耐药后怎么办？
从使用靶向药物的第一天起，这就是每位患者都想了解的问题。
这个问题没有统一答案，根据不同癌症类型，不同靶向药物，不同耐药的原因，可能性非常多。我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。
今天用 ALK 融合基因肺癌为例，和大家聊聊“靶向药物耐药”背后复杂的科学原理，以及如何选药。
（二）
ALK 融合基因阳性的肺癌属于少数，但在“亚裔，女性，不吸烟，年轻，肺腺癌”等特征的患者中比例较高。
携带 ALK 融合基因的肺癌细胞的生长依赖 ALK 蛋白，因此药厂开发了针对 ALK，特异性抑制其活性靶向药物。临床试验证明，无论疗效还是副作用，这类靶向药物明显比化疗好。
简单画个图比较好理解:
ALK 融合突变基因，给细胞生长信号开了条高速路，维持了癌细胞的快速生长。而 ALK 靶向药物，比如克唑替尼，就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。
克唑替尼是第一代 ALK 靶向药物，临床试验中，60%~74% 的患者肿瘤都显著缩小，而且症状几乎是立刻改善，生活质量很高。
虽然克唑替尼效果好，但是患者几乎无一例外会在 1~2 年之间出现耐药。经过研究，发现耐药的机制分为两大类：
- 和 ALK 相关；
- 和 ALK 无关。
大概 35% 耐药是 ALK 基因相关，65% 左右无关。下面就分开聊聊。
（三）
先说 ALK 相关耐药。
ALK 相关的耐药机理主要有两种。
第一种，也是最主要的一种是 ALK 出现了新的突变，让一代靶向药物抑制效果失效。
再画个图:
ALK 新突变绕过了克唑替尼抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。
临床上发现克唑替尼耐药患者中，ALK 新突变多种多样，第一个发现的是 L1196M，后来又发现了 G1202R，C1156Y，L1152R 等等。这点和 EGFR 很不一样，EGFR 突变肺癌对第一代靶向药物耐药后，EGFR 主要就一种新突变，T790M。
ALK 患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，还有多个 2 代和 3 代 ALK 靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。
比如， 2 代靶向药，色瑞替尼和艾乐替尼，在针对克唑替尼耐药患者的试验中都取得了良好效果，让 50%-60% 患者肿瘤再次显著缩小。
由于 ALK 耐药后的突变不同，这对后续药物的选择有非常重要的影响。
目前临床中后续的 ALK 靶向药物至少有 6 种，它们各不相同，尤其对各种 ALK 新突变的效果不同。下表是一个简单总结：
可以看出，虽然都是新一代靶向药物，但对不同 ALK 耐药突变的抑制效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对 ALK 基因进行重新测序，看是否出现了新突变，是哪种新突变，很重要！
这样，才有可能选择成功几率最高的下一步药物。
第二种 ALK 基因相关的耐药机理，不是因为 ALK 产生了突变，而是扩增。ALK 还是原来那个 ALK，但是变多了。
再画个图。
高速路变宽了，克唑替尼堵不住了，于是耐药了。
幸运的是，从临床来看，新一代靶向药物对于扩增的耐药患者也是有效的。
（四）
接下来再说说非 ALK 突变造成的耐药。
刚才说到，65% 左右对克唑替尼耐药，和 ALK 本身无关，它既没有发生突变，也没有扩增。
这种情况下，最常见的是原因是：癌细胞抛弃了 ALK，而使用了新的信号通路。
3 环堵车，咱们就走 4 环。既然 ALK 高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。
EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K 等都是一些可能替代 ALK 的高速路。
遇到这种情况，指望新一代的 ALK 靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。
网上盛传一种“靶向药物轮换疗法“，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。
其实它有一定的道理，就是上面讲的这种“替代高速路”：当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。
但现在的问题是，大家轮换靶向药物是盲目的。在 ALK 融合肺癌中这个例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K 都有可能被激活，应该选哪一个的靶向药物呢？
一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费时间和金钱了。这就是为什么现在大家盲目轮换靶向药物有效率低的原因。
菠萝支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用。但最好的办法，不是盲试轮换，而是通过检测，发现癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药，使用“ALK+X” 药物组合。
（五）
知己知彼，才能百战百胜。可以看出，无论是 ALK 相关耐药，还是 ALK 无关耐药，对耐药肿瘤的重新检测非常重要。通过分析新肿瘤的特性，才能最大可能避免用错药，耽误时间和金钱。
另外，除了上面那些，ALK 耐药还有些别的可能机理，比如转换癌症类型，增强药物排出等，但比例比较低，今天就不展开聊了。
最后送大家两张 ALK 突变肺癌治疗的参考流程图。每位患者情况不同，还请以主治医生的判断为准。
（针对新诊断或对第一代的克唑替尼耐药后）
（针对第二代 ALK 靶向药物耐药后）
