来迪派韦索磷布韦片说明书

英文名称：Ledipasvir and Sofosbuvir tablets

汉语拼音名称：Laidipaiwei Suolinbuwei Pian

【成份】

本品为复方制剂，其组份为：每片含 90 mg 来迪派韦和 400 mg 索磷布韦。

索磷布韦

化学名称：L-丙氨酸，N-[[P(S),2′R]-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-P-苯基-5′-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₉FN₃O₉P

分子量：529.45

来迪派韦

化学名称：氨基甲酸,N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3S,4S)-2- [(2S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]]-,甲酯与2-丙酮 (1:1) 的复合物（LDVAS）

化学结构式：

分子式：C₅₂H₆₀F₂N₈O₇

分子量：947.08（LDV:889、丙酮:58.08）

【性状】

本品为橙色薄膜衣片。除去包衣后显类白色。

该片剂为菱形，一面凹刻有 “GSI”，另一面凹刻有”7985″。

【适应症】

关于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特异性活性，参见【注意事项】和【药理毒理】。

【规格】

每片含 90 mg 来迪派韦和 400 mg 索磷布韦。

【用法用量】

本品的治疗应由在慢性 HCV 感染患者治疗方面有丰富经验的医生发起并监测。

剂量

成人和 12 至 < 18 岁的青少年

本品推荐剂量为每次一片，每日一次，随食物或不随食物服用（参见【药代动力学】）。

表 1：适于 HCV 基因型 1、2、4、5 或 6 HCV 单一感染和 HCV/HIV-1 合并感染成人和青少年（12 至< 18 岁）患者的推荐治疗持续时间

A成人：基于体重的利巴韦林（< 75 kg = 1,000 mg，≥ 75 kg = 1,200 mg），将此剂量分成两次

随食物口服。青少年：关于利巴韦林的给药建议，参见下文表 3。

B 关于失代偿性肝硬化患者的利巴韦林给药建议，参见下文表 2。

表 2：与 来迪派韦索磷布韦片 联用向失代偿性肝硬化患者给药时利巴韦林的给药推荐

* – 如果出于耐受性原因无法达到更正常化的利巴韦林剂量（按体重和肾功能），则应考虑 24 周

来迪派韦/索磷布韦+ 利巴韦林治疗，以最大程度降低复发风险。

来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林合用时，另请参考利巴韦林的说明书。

对于 12 至 <18 岁的青少年患者，推荐以下利巴韦林给药方案，其中利巴韦林剂量每日分两次随食物给予：

表 3. 与 来迪派韦索磷布韦片 联用向 12 至 < 18 岁青少年患者给药时利巴韦林的给药指南

每日服用 1,0001,200 mg 利巴韦林的成人的剂量调整

如果来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用，且患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应，则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适），直至严重不良反应缓解或严重程度降低。表 4 提供了根据患者的血红蛋白浓度和心功能状态进行剂量调整和停药的指南。

表 4：与 来迪派韦索磷布韦片合用时成人的利巴韦林剂量调整指南

在利巴韦林因实验室检测异常或临床表现异常而被停用后，可以尝试以每天 600 mg 的剂量重新开始给予利巴韦林，并进一步增加剂量至每天 800 mg。但是并不建议将利巴韦林增加到最初分配剂量（每天 1,000 mg 至 1,200 mg）。

年龄 < 12 岁的儿童人群

尚未确定来迪派韦索磷布韦片在 < 12 岁的儿童患者中的安全性和有效性。

漏服剂量

应对患者作出如下指示：如果在服药后 5 小时内呕吐，则应补服一粒药片。如果在给药超过 5 小时之后出现呕吐，则无需补服（参见【药理毒理】）。

如漏服一剂药物但仍在正常服药时间后 18 小时内，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过 18 小时，则应指示患者等至平常用药时间时进行下一次服药。应指示患者不得服用两倍剂量。

老年人

对于老年患者，无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量。对于重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m²）或需要血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者，尚未评估来迪派韦索磷布韦片的安全性（参见【药代动力学】）。

肝功能损害

对于轻度、中度或重度肝功能损害（ChildPughTurcotte [CPT] 分级为 A、B 或 C）患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量（参见【药代动力学】）。尚未确定 来迪派韦索磷布韦片在失代偿性肝硬化患者中的安全性和疗效（参见【药理毒理】）。

给药方法

供口服。

应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用。鉴于味苦，因此建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（参见【药代动力学】）。

【不良反应】

海外研究的成人安全性特征总结

来迪派韦索磷布韦片的安全性评估基于三项海外 3 期临床研究（ION3、ION1 和 ION2）的汇总数据，这三项海外研究分别包括接受 8、12 和 24 周来迪派韦索磷布韦片给药的 215、539 和 326 名患者；以及分别接受 8、12 和 24 周来迪派韦索磷布韦片 + 利巴韦林联合治疗的 216、328 和 328 名患者。这些研究并未包含任何未接受来迪派韦索磷布韦片给药的对照组。进一步的数据包括一项在 155 名肝硬化患者中进行的来迪派韦索磷布韦片（12 周）和安慰剂的安全性双盲比较（参见【药理毒理】）。

接受 8、12 和 24 周来迪派韦索磷布韦片的患者中因不良事件永久停止治疗的患者比例分别为 0%、< 1% 和 1%；而在接受 8、12 和 24 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林联合治疗的患者中这一比例分别为< 1%、0% 和 2%。

在临床研究中，疲劳和头痛在接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者中比在接受安慰剂的患者中更为常见。在来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林合用的研究中，来迪派韦索磷布韦片 + 利巴韦林联合治疗最常见的药品不良反应与利巴韦林的已知安全性特征一致，且和预期相比，药品不良反应的频率和严重程度均未增加。

使用来迪派韦索磷布韦片时已发现以下药品不良反应（表 5）。下文按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见 (≥ 1/10)、常见（≥ 1/100 至< 1/10）、少见（≥ 1/1,000 至< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000）或极罕见 (< 1/10,000)。

表 5：使用 Harvoni 时发现的药品不良反应

来迪派韦索磷布韦片在基因型 2、3、4、5 或 6 CHC患者中的安全性特征与在海外 3 期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

慢性基因型 1 HCV 感染中国成人患者的安全性特征总结

来迪派韦索磷布韦片在未接受过治疗或接受过治疗的基因型 1 慢性 HCV 感染中国受试者中的安全性特征与在海外 3 期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

无中国受试者出现导致提前停用来迪派韦索磷布韦片的AE。对于中国受试者，最常见的治疗相关不良事件（各在 2/206 名受试者 (1.0%) 中报告）为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和 ALT 升高。未报告发生人数超过 1 名受试者的其他治疗相关不良事件。

特殊人群

失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人

失代偿性肝病和/或肝移植后成人接受 12 或 24 周 Harvoni + 利巴韦林治疗的安全性特征基于两项开放标签研究（SOLAR1 和 SOLAR-2）中的数据确定。失代偿性肝硬化和/或肝移植后以及接受过来迪派韦/索磷布韦和利巴韦林的患者中没有发现新的药品不良反应。虽然本研究发生不良事件（包括严重不良事件）的频次高于那些排除失代偿性患者和/或肝移植后患者的研究，但是观察到的不良事件是晚期肝病和/或移植的预期临床后遗症，或者与利巴韦林的已知安全性特征一致（有关此研究的详细信息，参见【药理毒理】）。

在接受来迪派韦/索磷布韦与利巴韦林联合治疗的患者中，分别有 39% 和 13% 的患者在治疗期间出现血红蛋白下降至< 10 g/dL 和< 8.5 g/dL 的情况。15% 的患者中停用利巴韦林。

7% 的肝移植患者需要调整免疫抑制剂。

儿童人群

来迪派韦索磷布韦片在 12 至< 18 岁青少年中的安全性和疗效基于一项 2 期、开放标签临床试验（研究 1116）中的数据确定，此试验纳入了 100 名接受 12 周来迪派韦索磷布韦片治疗的基因型 1 HCV 感染患者。观察到的不良反应与在来迪派韦索磷布韦片成人临床研究中观察到的不良反应一致（见表 5）。

选定不良反应的说明

心律失常

已观察到当来迪派韦/索磷布韦与胺碘酮和/或其他可降低心率的药物合用时出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

疑似不良反应的报告

药品上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

【禁忌】

对活性成分或以下列出的任一赋形剂出现超敏反应：

片芯：共聚维酮、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。

薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、FD&C 黄色 #6/日落黄 FCF 铝色淀。

合用瑞舒伐他汀（参见【药物相互作用】）。

与强效 P-gp 诱导剂合用

肠内强效 P-糖蛋白 (P-gp) 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericum perforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，并可能导致来迪派韦索磷布韦片失去疗效（参见【药物相互作用】）。

【注意事项】

本品不得与含有索磷布韦的其他药品合用。

基因型特异性活性

关于不同 HCV 基因型的推荐治疗方案，参见用法用量。关于基因型特异性病毒学和临床活性，参见【药理毒理】。

支持在感染基因型 3 HCV 的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据十分有限。尚未研究含来迪派韦索磷布韦片 + 利巴韦林的 12 周给药方案相比索磷布韦 + 利巴韦林的 24 周给药方案的相对疗效。对于所有接受过治疗的基因型 3 患者以及未接受过治疗的基因型 3 肝硬化患者，建议进行 24 周的保守治疗。在基因型 3 感染患者中，仅应考虑在以下患者中使用来迪派韦索磷布韦片（总是与利巴韦林联用）：被认为有较高临床疾病进展风险以及尚无替代治疗选择的患者。

重度心动过缓和心脏传导阻滞

曾观察到来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的药物）出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例。尚未确定机制。

在索磷布韦加直接作用抗病毒 (DAA) 药物的整个临床开发过程中，限制胺碘酮的合用。由于可能危及生命，因此仅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才可对接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者使用胺碘酮。对于还在服用 β 受体阻滞剂的患者或有潜在心脏病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始来迪派韦索磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。

应在适当的临床环境中对确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者进行 48 小时的持续监测，之后至少在治疗期的最初 2 周内应每天在门诊或自行进行心率监测。

由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始来迪派韦索磷布韦片治疗的患者，也要进行适当监测。

另外，还应提醒所有接受来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮联合给药（加或者不加其他降低心率的药物）的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们如果出现此类症状立即就医。

对先前暴露于 HCV 直接作用抗病毒药物的患者的治疗

在来迪派韦索磷布韦片治疗失败的患者中，大多数病例中发现了大幅降低对来迪派韦敏感性的 NS5A 耐药性突变选择（参见药理学）。有限的数据表明，此类 NS5A 突变在长期随访期间不会恢复。目前尚无数据支持对来迪派韦/索磷布韦治疗失败的患者使用含 NS5A 抑制剂的后续治疗方案进行再治疗的疗效。同样目前尚无数据支持 NS3/4A 蛋白酶抑制剂对接受过含 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的既往治疗失败的患者的有效性。这些患者可能因此依赖于其他类型药物来清除 HCV 感染。因此，对于后续再治疗选择不确定的患者应考虑更长期的治疗。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量。对于重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m²）或需要血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者，尚未评估来迪派韦索磷布韦片的安全性。对于肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 的患者，当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息（参见【药代动力学】）。

失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人

尚未研究来迪派韦索磷布韦片在失代偿性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型 5 和基因型 6 HCV 感染患者中的疗效。应通过个体患者潜在效益和风险评估指导来迪派韦索磷布韦片治疗。

与中度 P-gp 诱导剂合用

肠内中度 Pgp 诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见【药物相互作用】）。

与特定的 HIV 抗逆转录病毒治疗方案联用

已证明来迪派韦索磷布韦片可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的 HIV 治疗方案联用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑来迪派韦索磷布韦片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型 HIV 蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和效益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受来迪派韦索磷布韦片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型 HIV 蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否出现与替诺福韦相关的不良反应。请参阅富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用

来迪派韦索磷布韦片与 HMGCoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）合用可显著增加他汀类药物的浓度，从而增加肌病和横纹肌溶解症的风险（参见【药物相互作用】）。

在直接作用抗病毒药治疗期间或之后已报告乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的病例，其中包括一些致命病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行 HBV 筛选。HBV/HCV 合并感染患者存在 HBV 再激活的风险，因此应按照现行临床指南进行监测和管理。

儿童人群

不建议年龄< 12 岁的儿童患者使用来迪派韦索磷布韦片，原因是尚未确定该药物在这一人群中的安全性和疗效。

赋形剂

来迪派韦索磷布韦片含有氮着色剂日落黄 FCF 铝色淀 (E110)，这可能引起过敏反应。其亦含乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不得服用此药品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄女性/男性和女性避孕

当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，必须极其谨慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。已在所有暴露于利巴韦林的动物种属中证实了显著的致畸和/或胚胎影响。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

妊娠

尚无孕妇使用来迪派韦、索磷布韦或者来迪派韦索磷布韦片的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。

动物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用来迪派韦或索磷布韦时，未观察到对胎仔发育的显著影响。不过，相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比（参见【药理毒理】）。

作为一种预防措施，怀孕期间最好不要使用来迪派韦索磷布韦片。

哺乳

尚不清楚来迪派韦或索磷布韦及其代谢产物是否会排泄到人乳汁中。不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，母乳喂养期间不得使用来迪派韦/索磷布韦。

动物药代动力学数据显示来迪派韦和索磷布韦代谢产物分泌到乳汁中（参见【药理毒理】）。

生育力

尚无来迪派韦索磷布韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究并未表明来迪派韦或索磷布韦对生育力的有害作用。

如果利巴韦林与来迪派韦索磷布韦片合用，则关于妊娠期间和母乳喂养期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。

尚未确定来迪派韦索磷布韦片在< 12 岁的儿童患者中的安全性和疗效。尚无< 12 岁儿童患者的有关数据。

在 HCV 感染患者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围内（18 至 80 岁），年龄对来迪派韦、索磷布韦和 GS-331007 的暴露量没有临床相关影响。来迪派韦索磷布韦片的海外临床研究包括 235 名年龄为 65 岁及以上的受试者。

【药物相互作用】

由于来迪派韦索磷布韦片含来迪派韦和索磷布韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用来迪派韦索磷布韦片时发生。

来迪派韦索磷布韦片影响其他药品的可能性

来迪派韦是药物转运体 Pgp 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的一种体外抑制剂，可能增加这些转运体的合用底物的肠吸收。

其他药品影响来迪派韦索磷布韦片的可能性

来迪派韦和索磷布韦是药物转运体 Pgp 和 BCRP 的底物，而 GS331007 不是。

强效 P-gp 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会显著降低来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低，因此在使用来迪派韦索磷布韦片时应禁用此类药品（参见【禁忌】）。肠内中度 Pgp 诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见【注意事项】）。与能够抑制 P-gp 和/或 BCRP 的药品合用可能会增加来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，但不会增加 GS331007 的血浆浓度；来迪派韦索磷布韦片可以与 P-gp 和/或 BCRP 抑制剂合用。预计不会与来迪派韦索磷布韦片发生由 CYP450 或 UGT1A1 酶介导的具有临床意义的药品相互作用。

接受维生素 K 拮抗剂治疗的患者

由于在来迪派韦索磷布韦片治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值 (INR) 进行密切监测。

来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用

表 6 提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表（其中最小二乘方几何平均值 [GLSM] 比的 90% 置信区间 [CI] 标示如下：在预先确定的等效性界限范围之内”↔“，高于此范围”↑”或低于此范围”↓”）。所述药品相互作用基于使用来迪派韦索磷布韦片或来迪派韦和索磷布韦作为单独药物开展的研究而确定，或是使用来迪派韦索磷布韦片时预测的可能发生的药品相互作用。此表并未包含全部内容。

表 6：来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用

a.    研究药品单独或联合用药的合用药物药代动力学平均值比 (90% CI)。无影响 = 1.00。

b.    所有相互作用研究均在健康志愿者中进行。

c.    以 Harvoni 给药。

d.    无药代动力学相互作用的界限范围为 70- 143%。

e.    这些药物属于能够预测到类似相互作用的类别。

f.    阿扎那韦/利托那韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯，或地瑞那韦/利托那韦 + 恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯与 Harvoni 错时给药（间隔 12 小时）得到相似的结果。

g.    此研究在使用另外两种直接作用抗病毒药剂的情况下进行。

h.    生物等效性/等效性界限范围为 80- 125%。

【药物过量】

来迪派韦和索磷布韦的最高记录剂量分别为连续 10 天每日两次 120 mg 和单次剂量 1,200 mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良反应的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量产生的影响。

来迪派韦索磷布韦片药物过量无特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。来迪派韦索磷布韦片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。由于来迪派韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除来迪派韦。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物 GS331007，提取率为 53%。

【临床试验】

慢性基因型 1 HCV 感染中国成人患者中的临床疗效（研究 0131）

在一项包含中国的国际多中心开放标签临床研究中研究了来迪派韦/索磷布韦的疗效，该研究在未接受过治疗或接受过治疗的基因型 1 慢性 HCV 感染受试者中评估了 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗的安全性和疗效。

接受治疗的受试者 (n = 206) 的平均年龄为 47 岁（范围：21 至 72）；50.0% 的受试者为男性且所有受试者 (100%) 均为中国受试者；平均身体质量指数为 23.4 kg/m²（范围：14.4 至 33.5 kg/m²），27.7% 的受试者的 BMI ≥ 25 kg/m²。总计 32/206 名受试者 (15.5%) 在基线时患有代偿性肝硬化，100/206 名受试者 (48.5%) 有既往 HCV 治疗经历。在 100 名有既往 HCV 治疗经历的受试者中，既往治疗失败的原因为复发/突破（47%；47 名受试者）、无应答（25%；25 名受试者）和干扰素不耐受（28%；28 名受试者）。大多数受试者携带 IL28B CC 等位基因 (76.2%)。基线 HCV RNA 总体平均值 (SD) 为 6.3 (0.63) log₁₀ IU/mL，82.5% 的受试者的基线 HCV RNA 值³ 800,000 IU/mL。

所有 206 名受试者 (100.0%) 均实现了 SVR12（95% CI：98.2% 至 100.0%）。未接受过治疗的受试者的 SVR12 率（100%；95% CI：96.6% 至 100.0%）显著大于历史 SVR 率 57.0% (p < 0.001)，符合预先规定的优效性标准。

海外研究中的临床疗效和安全性

已在三项海外开放标签 3 期研究中评估了来迪派韦/索磷布韦的疗效，并获得了共 1,950 名接受来迪派韦/索磷布韦治疗的基因型 1 慢性 HCV 感染患者的数据。这三项 3 期研究包括在无肝硬化的未接受过治疗的患者中实施的一项研究 (ION3)；在肝硬化及无肝硬化的未接受过治疗的患者中实施的一项研究 (ION1)；在接受基于干扰素治疗方案（包括含 HCV 蛋白酶抑制剂的治疗方案）的既往治疗失败的肝硬化及无肝硬化的患者中实施的一项研究 (ION2)。这些研究中的患者患有代偿性肝病。所有这三项 3 期研究评估了联合或不联合利巴韦林时来迪派韦/索磷布韦的疗效。

此外，在以下研究中评估了来迪派韦/索磷布韦的疗效：针对先前接受过索磷布韦 + 利巴韦林 ± 聚乙二醇干扰素治疗的患者进行的一项 2 期和一项 3 期研究（研究 1118 和 ION-4）；针对基因型 2 HCV 感染患者进行的一项 3 期研究（研究 1903）；针对基因型 3 HCV 感染患者进行的一项 2 期研究（研究 1701）；针对基因型 4、5、6 HCV 感染患者进行的两项 2 期研究（研究 1119 和 ELECTRON-2）；以及针对特殊人群进行的一项 3 期和三项 2 期研究（ION-4 [HIV 合并感染]、SOLAR-1 和 SOLAR-2 [移植后和失代偿性肝硬化] 以及研究 1116 [12 至<18 岁的青少年]）。

每项研究的治疗持续时间固定。临床研究期间使用 COBAS TaqMan HCV 检测（2.0 版）（与 High Pure System 结合使用）测定了血清 HCV RNA 值。此检测法的定量下限 (LLOQ) 为 25 IU/mL。SVR12 为判定 HCV 治愈率的主要终点，治愈率定义为在治疗结束之后 12 周时 HCV RNA 小于 LLOQ。

在未患肝硬化且未接受过治疗的成人中进行的海外研究：ION3（研究 0108） – 基因型 1

ION3 在患有基因型 1 CHC未接受过治疗的非肝硬化患者中评估了联合或不联合利巴韦林的 8 周来迪派韦/索磷布韦治疗以及 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗。患者按照 1:1:1 的比例随机分入三个治疗组中的一个，并按 HCV 基因型分层（1a 与 1b）。

表 7：研究 ION3 中的人口统计学信息和基线特征

a.    LDV/SOF 8 周治疗组的一名患者无经确认的基因型 1 亚型。

b.    根据以下条件将未缺失的 FibroTest 结果映射到 Metavir 评分：00.31 = F0F1；0.320.58 = F2；0.591.00 = F3F4。

表 8：研究 ION3 中的应答率

a.    复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

b.    其他包括未实现 SVR 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的患者。

不联合利巴韦林的 8 周来迪派韦/索磷布韦治疗不劣于联合利巴韦林的 8 周来迪派韦/索磷布韦治疗（治疗差异为 0.9%；95% 置信区间：3.9% 至 5.7%）和 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗（治疗差异为2.3%；97.5% 置信区间：7.2% 至 3.6%）。在基线 HCV RNA < 6 百万 IU/mL 的患者中，8 周来迪派韦/索磷布韦治疗的 SVR12 为 97% (119/123)，12 周来迪派韦/索磷布韦治疗的相应值为 96% (126/131)。

表 9：按基线特征呈列的 ION3 研究中的复发率，病毒学失败人群*

* 不包括失访或撤销同意的患者。

a.    使用 Roche TaqMan 分析测定 HCV RNA 值；患者的 HCV RNA 在不同访视之间可能有所不同。

在患或未患肝硬化且未接受过治疗的成人中进行的海外研究：ION1（研究 0102） – 基因型 1

ION1 是一项随机、开放标签研究，在 865 名包括肝硬化患者在内的未接受过治疗的基因型 1 慢性 HCV 感染患者（以 1:1:1:1 随机分组）中评估联合或不联合利巴韦林的 12 和 24 周来迪派韦/索磷布韦治疗。按是否存在肝硬化以及 HCV 基因型（1a 与 1b）对随机分组进行分层。

表 10：研究 ION1 中的人口统计学信息和基线特征

a.    LDV/SOF 12 周治疗组中的两名患者，LDV/SOF+RBV 12 周治疗组中的一名患者，LDV/SOF 24 周治疗组中的两名患者，以及 LDV/SOF+RBV 24 周治疗组中的两名患者无经确认的基因型 1 亚型。

b.    根据以下条件将未缺失的 FibroTest 结果映射到 Metavir 评分：00.31 = F0F1；0.320.58 = F2；0.591.00 = F3F4。

表 11：研究 ION1 中的应答率

a.    将一名患者从 LDV/SOF 12 周治疗组中排除，并将一名患者从 LDV/SOF+RBV 24 周治疗组中排除，因为这两名患者均患有基因型 4 慢性 HCV 感染。

b.    复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

c.    其他包括未实现 SVR 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的患者。

d.    肝硬化状态缺失的患者被排除出此亚组分析。

在患或未患肝硬化且先前接受过治疗的成人中进行的海外研究：ION2（研究 0109） – 基因型 1

ION2 是一项随机、开放标签研究，在接受基于干扰素治疗方案（包括含 HCV 蛋白酶抑制剂的治疗方案）的既往治疗失败的肝硬化及未患肝硬化的基因型 1 HCV 感染患者中（以 1:1:1:1 随机分组），评估联合或不联合利巴韦林的 12 周和 24 周来迪派韦/索磷布韦治疗。按是否存在肝硬化、HCV 基因型（1a 与 1b）以及对既往 HCV 治疗的应答（复发/突破或无应答）对随机分组进行分层。

表 12：研究 ION2 中的人口统计学信息和基线特征

a.    LDV/SOF 24 周治疗组的一名患者以及 LDV/SOF+RBV 24 周治疗组的一名患者既往接受基于非聚乙二醇干扰素的治疗方案治疗失败。

b.    根据以下条件将未缺失的 FibroTest 结果映射到 Metavir 评分：00.31 = F0F1；0.320.58 = F2；0.591.00 = F3F4。

表 13：研究 ION2 中的应答率

a.    复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

b.    其他包括未实现 SVR 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的患者。

c.    肝硬化状态缺失的患者被排除出此亚组分析。

表 14 显示了选定亚组中 12 周治疗方案（联合或不联合利巴韦林）的复发率（另请参见前一节”基线 HCV 耐药性相关变体对治疗结局的影响”）。在非肝硬化患者中，仅在基线时存在 NS5A RAV 的情况下，在不联合利巴韦林的来迪派韦/索磷布韦治疗期间出现复发。在肝硬化患者中，在使用两种治疗方案时，以及在基线时存在及不存在 NS5A RAV 的情况下，均发生了复发。

表 14：研究 ION2 中选定亚组的复发率

a.    这 4 例非肝硬化复发者均存在基线 NS5A 耐药性相关多态性。

b.    肝硬化状态缺失的患者被排除出此亚组分析。

c.    分析（采用深度测序）包括使 EC₅₀ 发生 > 2.5 倍变化的 NS5A 耐药性相关多态性（基因型 1a HCV 感染为 K24G/N/R、M28A/G/T、Q30E/G/H/L/K/R/T、L31I/F/M/V、P32L、S38F、H58D、A92K/T 和 Y93C/F/H/N/S，而基因型 1b HCV 感染为 L31I/F/M/V、P32L、P58D、A92K 和 Y93C/H/N/S）。

d.    3 名患者均患肝硬化。

e.    4 名患者均未患肝硬化。

f.    一名在治疗结束时实现病毒载量 < LLOQ 的患者基线 NS5A 数据缺失，因而被从分析中排除。

在索磷布韦 + 利巴韦林 ± PEG-IFN 治疗失败的先前接受过治疗的成人中进行的海外研究（研究 1118 和 ION-4）

共有两项临床研究支持在索磷布韦 + 利巴韦林 ± 聚乙二醇化干扰素既往治疗失败的患者中来迪派韦/索磷布韦治疗的疗效。研究 1118 中，44 名既往接受索磷布韦 + 利巴韦林 + PEG-IFN 或索磷布韦 + 利巴韦林治疗失败的基因型 1 感染患者（包括 12 名肝硬化患者）接受了 12 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林治疗；SVR 是 100% (44/44)。ION-4 中，纳入了 13 名基因型 1 HCV/HIV1 合并感染患者（包括 1 名肝硬化患者），他们既往接受索磷布韦 +利巴韦林治疗方案失败；这些患者接受 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗之后的 SVR 是 100% (13/13)。

在患或未患肝硬化的日本成人中进行的海外研究：（研究 1903） – 基因型 2

研究 1903 是一项在日本开展的随机、开放标签研究，旨在评估接受 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗相较于 12 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗在未接受过治疗或接受过治疗的患或未患代偿性肝硬化的慢性基因型 2（2a 和 2b）HCV 感染日本受试者（包括先前干扰素治疗或聚乙二醇干扰素类治疗方案失败的受试者）中的疗效和安全性。研究结果见表 15。

表 15：研究 1903 中的应答率

LDV：来迪派韦，SOF：索磷布韦，RBV：利巴韦林

a.    对于复发情况，分母是指治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的受试者人数。

b.    其他包括未实现 SVR12 和不符合病毒学失败标准的受试者。

* 通过肝活检、Fibroscan 结果 > 12.5 kPa 或 FibroTest^® 评分 > 0.75 以及 AST:血小板比值指数 (APRI) > 2 确定肝硬化。

在患或未患肝硬化且未接受过治疗的成人中进行的海外研究：（研究 1701） –
基因型 3

研究 1701 是一项开放标签研究，旨在评估 12 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林治疗在患或未患代偿性肝硬化且未接受过治疗的慢性基因型 3 HCV 感染受试者中的疗效和安全性。研究结果见表 16。SVR12 率为 89.2%（99/111 名受试者）。

表 16：基因型 3 感染患者的应答率 (SVR12)（研究 1701）

a.    复发 = 末次治疗期访视时已实现 HCV RNA < LLOQ，但在治疗后阶段确认 HCV RNA ≥ LLOQ。

b.    其他包括未实现 SVR12 和不符合病毒学失败标准的受试者。

c.    通过肝活检、Fibroscan 结果 > 12.5 kPa 或 FibroTest® 评分 > 0.75 以及 AST:血小板比值指数 (APRI) > 2 确定肝硬化。

接受过治疗或未接受过治疗包括患或未患肝硬化的成人中进行的海外研究：（ELECTRON-2） -基因型 3

表 17：基因型 3 感染患者的应答率 (SVR12) (ELECTRON-2)

NS：未研究。

a.    复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

在来自研究 1119 和 ELECTRON-2（研究 0122 队列 2 第 5 组）的患或未患肝硬化的成人中进行的海外研究 – 基因型 4、5、6

研究 1119 和 ELECTRON-2（研究 0122 队列 2 第 5 组）纳入了患或未患肝硬化的患者，他们未接受过治疗或既往接受 PEGIFN + 利巴韦林+/一种 HCV 蛋白酶抑制剂治疗后失败。

治疗方案为 12 周来迪派韦/索磷布韦不联合利巴韦林（表 18）。

表 18：接受 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗的基因型 4、5 和 6 HCV 感染患者的应答率 (SVR12)

a.    TE：接受过治疗的患者人数。

b.    复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

在 HCV/HIV 合并感染成人中进行的海外研究：ION4（研究 0115）

ION4 是一项开放标签的临床研究，在未接受过 HCV 治疗和接受过 HCV 治疗的基因型 1 或 4 慢性 HCV 感染且合并感染 HIV1 的患者中评估了 12 周来迪派韦/索磷布韦不联合利巴韦林治疗的安全性和疗效。接受过治疗的患者既往接受 PEGIFN + 利巴韦林 ± 一种 HCV 蛋白酶抑制剂或者索磷布韦 + 利巴韦林 ± PEGIFN 治疗失败。患者接受稳定的 HIV1 抗逆转录病毒治疗，该方案包括与依法韦仑、利匹韦林或雷特格韦合用的恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯。

中位年龄为 52 岁（范围：26 至 72）；82% 的患者为男性；61% 为白种人；34% 为黑人；75% 存在基因型 1a HCV 感染；2% 存在基因型 4 感染；76% 具有非 CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；20% 患有代偿性肝硬化。百分之五十五 (55%) 的患者接受过治疗。

表 19：研究 ION-4 中的应答率

a.    研究纳入了 8 名基因型 4 HCV 感染患者，全部实现了 SVR12。

b.    复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

c.    其他包括未实现 SVR 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的患者。

HCV/HIV 合并感染成人 － ERADICATE

ERADICATE 为一项开放标签研究，目的是在 50 名合并感染 HIV 的基因型 1 CHC 患者中评估12 周来迪派韦/索磷布韦治疗。所有患者均未接受过 HCV 治疗且未患肝硬化，26% (13/50) 的患者未接受过 HIV 抗逆转录病毒治疗，74% (37/50) 的患者正接受合用 HIV 抗逆转录病毒治疗。在中期分析时，40 名患者已达到治疗后 12 周，SVR12 为 98% (39/40)。

在等待肝移植和肝移植后的患者中进行的海外研究：SOLAR1 和 SOLAR-2

SOLAR-1 和 SOLAR-2 是两项开放标签临床研究，在接受过肝移植和/或患有失代偿性肝病的基因型 1 和 4 HCV 感染受试者中评估了 12 和 24 周来迪派韦/索磷布韦联合利巴韦林治疗。两项研究的研究设计相同。基于肝移植状态和肝功能损害严重程度，受试者进入其中一组（共七组）（参见表 19）。排除 CPT 评分 > 12 的受试者。在各组内，受试者按 1:1 的比例进行随机分组，分别接受 12 周或 24 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林治疗。

各治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 670 名接受治疗的受试者中，中位年龄为 59 岁（范围：21 至 81 岁）；77% 的受试者为男性；91% 为白人；平均身体质量指数为 28 kg/m² （范围：18 至 49 kg/m²）；94% 和 6% 分别存在基因型 1 和 4 HCV 感染；78% 的受试者既往 HCV 治疗失败。在失代偿性肝硬化受试者（移植前或移植后）中，筛选时 CPT 分级为 B 和 C 的受试者比例分别为 64% 和 36%，24% 的受试者基线终末期肝病模型 (MELD) 评分大于 15。

表 20：来自研究 SOLAR1 和 SOLAR-2 的基因型 1 HCV 感染受试者的汇总应答率 (SVR12)

a.    排除了十二名在治疗后第 12 周之前接受移植且移植前最后一次测定时 HCV RNA < LLOQ 的受试者。

b.    排除了未患失代偿性肝硬化且也未接受肝移植的两名受试者，因为他们不符合任一治疗组的入选标准。

c.    CPT = Child-Pugh-Turcotte，FCH = 纤维化淤胆型肝炎。CPT A = CPT 评分 5-6（代偿性），
CPT B = CPT 评分 7-9（失代偿性），CPT C = CPT 评分 10-12（失代偿性）。

SOLAR-1 和 SOLAR-2 研究纳入了 40 名基因型 4 慢性 HCV 感染受试者，经 12 或 24 周治疗，未患失代偿性肝硬化的移植后受试者的 SVR 12 分别为 92% (11/12) 和 100% (10/10)；失代偿性肝硬化受试者（肝移植前和肝移植后）的 SVR 12 分别为 60% (6/10) 和 75% (6/8)。在 7 名未实现 SVR12 的受试者中，3 名复发，这 3 名受试者全部患有失代偿性肝硬化且接受 12 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林治疗。

针对所有实现 SVR12 且数据可用 (n = 123) 的失代偿性肝硬化患者（移植前或移植后）分析了 MELD 和 CPT 评分自基线至治疗后第 12 周的变化，以评估 SVR12 对肝功能的影响。

MELD 评分变化：在接受 12 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林治疗并实现 SVR12 的受试者中，自基线至治疗后第 12 周时 MELD 评分有所改善或无变化的受试者比例分别为 57% (70/123) 和 19% (23/123)；在基线时 MELD 评分 ≥ 15 的 32 名受试者中，59% (19/32) 在治疗后第 12 周的 MELD 评分 < 15。观察到的 MELD 评分改善的主要原因是总胆红素有所改善。

CPT 评分和分级变化：在接受 12 周来迪派韦/索磷布韦 + 利巴韦林治疗并实现 SVR12 的受试者中，自基线至治疗后第 12 周时 CPT 评分有所改善或无变化的受试者比例分别为 60% (74/123) 和 34% (42/123)；在基线时患有 CPT C 肝硬化的 32 名受试者中，53% (17/32) 在治疗后第 12 周患有 CPT B 肝硬化；在基线时患有 CPT B 肝硬化的 88 名受试者中，25% (22/88) 在治疗后第 12 周患有 CPT A 肝硬化。观察到的 CPT 评分改善的主要原因是总胆红素和白蛋白有所改善。

在未接受过治疗和接受过治疗的 12 至< 18 岁青少年患者中进行的海外研究：
（研究 1116）

一项 2 期开放标签临床试验（研究 1116）在 100 名基因型 1 慢性 HCV 感染患者中对来迪派韦/索磷布韦进行了评估，在此研究中评估了来迪派韦/索磷布韦在年龄为 12 至 < 18 岁的 HCV 感染青少年中的疗效。共计 80 名患者 (80%) 未接受过治疗，20 名患者 (20%) 接受过治疗。试验中的所有患者均接受了 12 周来迪派韦/索磷布韦治疗。

在未接受过治疗和接受过治疗的患者中，人口统计学信息和基线特征较为均衡。在这 100 名接受治疗的患者中，中位年龄为 15 岁（范围：12 至 17）；63% 的患者为女性；90% 为白人；7% 为黑人；2% 为亚裔；13% 为西班牙裔/拉丁裔；平均体重为 61.3 kg（范围：33.0 至 126.0 kg）；55% 的患者基线 HCV RNA 水平大于或等于 800,000 IU/mL；81% 存在基因型 1a HCV 感染；76% 具有非 CC IL28B 等位基因（CT 或 TT），1% 患有已知肝硬化。大多数患者 (84%) 通过垂直传播受到感染。

总体 SVR12 率为 98%（未接受过治疗患者为 98% [78/80]，接受过治疗的患者为 100% [20/20]）。共计 2/100 名患者（2%，两名患者均未接受过治疗）未实现 SVR12（原因为失访）。无患者出现病毒学失败。

【药理毒理】

药理作用

来迪派韦是HCV NS5A 蛋白（为HCV 病毒体 RNA 复制和组装必需）抑制剂。目前尚无法通过生物化学方法证实来迪派韦对 NS5A 的抑制作用，因为 NS5A 不具有酶功能。体外耐药性选择和交叉耐药性研究表明，来迪派韦的作用机制是以 NS5A 为靶标。

索磷布韦是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐 (GS 461203)，可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 中而终止复制。一项生化分析结果显示，GS-461203 对基因型 1b、2a、3a 和 4a HCV 的重组 NS5B 的聚合酶活性具有抑制作用，50% 抑制浓度 (IC₅₀) 为 0.7 ～ 2.6 μM 。GS-461203既不是人类 DNA 和 RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶抑制剂。

抗病毒活性

来迪派韦和索磷布韦抗临床分离病毒株中编码 NS5A 和 NS5B 序列的全长或嵌合复制子的 EC₅₀ 值详细列于下表21中。40% 的人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性没有影响，但可使来迪派韦对基因型 1a复制子的抗 HCV 活性下降 12 倍。

表21：来迪派韦和索磷布韦对嵌合复制子的活性

a.    来自患者分离毒株的携带 NS5A 或 NS5B 的瞬时复制子。

b.    使用携带源于基因型 2b、5a、6a 和 6e 的 NS5A 基因的嵌合复制子检测来迪派韦，使用携带源于基因型 2b、5a 或 6a 的 NS5B 基因嵌合复制子检测索磷布韦。

耐药性

在基因型 1a 和 1b 的细胞培养物中，已筛选出对来迪派韦敏感性降低的 HCV 复制子。在基因型 1a 和 1b 中，对来迪派韦的敏感性降低与主要 NS5A 的 Y93H 取代有关。此外，在基因型 1a 复制子中还可见 Q30E 取代。NS5A RAV 的定点诱变表明，引起来迪派韦敏感性变化倍数在 > 100 且 ≤ 1,000 的取代，包括基因型 1a 中的 Q30H/R、L31I/M/V、P32L 和 Y93T，以及基因型 1b 中的 P58D 和 Y93S；引起变化倍数 > 1,000 的取代，包括基因型 1a 中的 M28A/G、Q30E/G/K、H58D 和 Y93C/H/N/S，以及基因型 1b 中的 A92K 和 Y93H。

在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多种基因型的细胞培养物中，已选出对索磷布韦敏感性降低的 HCV 复制子。在检查的所有复制子基因型中，对索磷布韦的敏感性降低均与原发性 NS5B 取代 S282T 有关。与相应的野生型相比，在 8 种基因型的复制子中，S282T 取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低 2 至 18 倍，并使病毒复制能力降低 89% 至 99%。在生化分析中，与相应的野生型相比，来自表达 S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重组 NS5B 聚合酶显示对 GS-461203 的敏感性降低。

交叉耐药性

来迪派韦对 NS5B 中索磷布韦耐药性相关的取代 S282T 具有完全活性，而 NS5A 中的所有来迪派韦耐药性相关取代对索磷布韦具有完全敏感性。对于具有不同作用机制的其他类型直接作用抗病毒药物（如 NS5B 非核苷抑制剂和 NS3 蛋白酶抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦和来迪派韦均具有完全活性。对来迪派韦产生耐药性的 NS5A 取代可能会降低其他 NS5A 抑制剂的抗病毒活性。

毒理研究

遗传毒性

来迪派韦或索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

来迪派韦在剂量为10、30、100mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见不良影响。仅雌性大鼠在100mg/kg/日（约为人临床剂量暴露量的3倍）下可见黄体、着床数目及胚胎存活数目轻微减少，这与短暂的母体体重降低和食量减少有关。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给药剂量分别达100mg/kg/日和180mg/kg/日（分别约为人临床剂量暴露量≥4倍和2倍）未见致畸作用。大鼠围产期毒性试验，剂量达100mg/kg/日未见明显母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性。来迪派韦可通过乳汁分泌。

索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

致癌性

来迪派韦

来迪派韦开展了转基因小鼠6个月的致癌性试验，未见致癌性。来迪派韦2年大鼠致癌性试验，雌雄大鼠给药剂量分别达100mg/kg/日和30mg/kg/日，均未见药物相关的肿瘤发生率明显增加，大鼠高剂量下的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的10倍（雄）和4倍（雌）。

索磷布韦

在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的给药剂量达750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

【药代动力学】

吸收

向 HCV 感染患者进行来迪派韦/索磷布韦口服给药之后，于给药后 4 小时时观察到来迪派韦的中位峰值血浆浓度。索磷布韦迅速吸收，并在给药后约 1 小时观察到中位峰值血浆浓度。在给药后 4 小时时观察到 GS331007 的中位峰值血浆浓度。

基于对 HCV 感染患者进行的群体药代动力学分析，来迪派韦 (n = 2,113)、索磷布韦 (n = 1,542) 和 GS331007 (n = 2,113) 的几何平均值稳态 AUC₀₂₄ 分别为 8,530、1,380 和 12,500 ng•h/mL。索磷布韦和 GS331007 的 AUC₀₂₄ 和 C_max 在健康成年受试者中与在 HCV 感染患者中相似。HCV 感染患者的来迪派韦 AUC₀₂₄ 比健康受试者 (n = 191) 低 24%。

基于中国受试者 (N = 206) 中的群体 PK 分析，来迪派韦 (n = 206)、索磷布韦 (n = 56) 和 GS-331007 (n = 206) 的稳态 AUC_0-24 分别为 11,400、1,590 和 14,200 ng•h/mL。

食物影响

相对于空腹，随中度脂肪餐或高脂肪餐进行来迪派韦/索磷布韦单次给药时，索磷布韦 AUC_0inf 约升高 2 倍，但未显著影响索磷布韦 C_max。两种用餐类型均未改变 GS331007 和来迪派韦的暴露量。因此可在不考虑食物的情况下给予 Harvoni。

分布

来迪派韦和索磷布韦均不是肝脏摄取性转运体（有机阳离子转运体 (OCT) 1、有机阳离子转运多肽 (OATP) 1B1 或 OATP1B3）的底物。GS331007 不是包括有机阴离子转运体 (OAT) 1 或 OAT3 或 OCT2 在内的肾转运体的底物。在临床研究中达到的浓度下，来迪派韦不是包括 OATP 1B1 或 1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多药物和毒性化合物排出 (MATE) 1 转运体、多药耐药蛋白 (MRP) 2 或 MRP4 在内的肝脏转运体的抑制剂。索磷布韦和 GS331007 不是药物转运体 Pgp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 的抑制剂，GS331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。

来迪派韦与人血浆蛋白的结合率 > 99.8%。向健康受试者单次给予 90 mg [¹⁴C]来迪派韦后，[¹⁴C]放射性的血液与血浆之比范围为 0.51 至 0.66。

索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为 6165%，在 1 µg/mL 至 20 µg/mL 的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予 400 mg [¹⁴C]索磷布韦后，[¹⁴C]放射性的血液与血浆之比约为 0.7。

生物转化

在体外，未检测到人 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 对来迪派韦的代谢作用。已观察到通过未知机制进行缓慢氧化代谢的迹象。在 90 mg [¹⁴C]来迪派韦单次给药后，系统暴露量几乎完全源于母体药物 (> 98%)。无变化来迪派韦也是粪便中的主要类型。

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸
GS-461203。未观察到活性代谢产物。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A 或羧酸酯酶 1 催化的羰酸酯部分的连续水解以及经组氨酸三聚体核苷结合蛋白 1 进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物 GS331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。在来迪派韦/索磷布韦内，GS331007 占总系统暴露量的约 85%。索磷布韦和 GS331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。

消除

90 mg [¹⁴C]来迪派韦单次经口给药后，粪便和尿液中 [¹⁴C]放射性的平均总回收率为 87%，从粪便中回收到大部分放射性剂量 (86%)。排泄到粪便中的无变化来迪派韦平均占给药剂量的 70%，氧化代谢产物 M19 占剂量的 2.2%。这些数据表明，
无变化来迪派韦的胆汁排泄为药物消除的主要途径，而肾排泄是次要的消除途径（约 1%）。健康志愿者空腹服用来迪派韦/索磷布韦后，来迪派韦的中位终末半衰期为 47 小时。

经口给予单剂量 400 mg [¹⁴C]索磷布韦后，剂量的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别回收了约 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS331007 (78%)，另有 3.5% 以索磷布韦的形式回收。此项数据显示 GS331007 的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌。来迪派韦/索磷布韦给药后，索磷布韦和 GS331007 的中位终末半衰期分别为 0.5 和 27 小时。

来迪派韦和索磷布韦均不是肝脏摄取性转运体（有机阳离子转运体 (OCT) 1、有机阳离子转运多肽 (OATP) 1B1 或 OATP1B3）的底物。GS-331007 不是肾转运体（包括有机阴离子转运体 (OAT) 1 或 OAT3）或 OCT2 的底物。

来迪派韦/索磷布韦在体外影响其他药品的可能性

在临床研究中达到的浓度下，来迪派韦并不是包括 OATP 1B1 或 1B3、BSEP、OCT1、 OCT2、OAT1、OAT3、多药物和毒性化合物排出 (MATE) 1 转运体、多药耐药蛋白 (MRP) 2或 MRP4 在内的肝脏转运体的抑制剂。索磷布韦和 GS-331007 不是药物转运体 P-gp、BCRP、 MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 的抑制剂，GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。

索磷布韦和 GS-331007 不是 CYP 或尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶 (UGT) 1A1 酶的抑制剂或诱导剂。

特殊人群中的药代动力学

种族和性别

对于来迪派韦、索磷布韦或 GS331007，未发现由种族引起的临床相关药代动力学差异。对于索磷布韦或 GS331007，未发现由性别引起的临床相关药代动力学差异。相较于男性，在女性中来迪派韦的 AUC 和 C_max 分别高 77% 和 58%；然而，性别与来迪派韦暴露量的关系被认为并不具有临床相关性。

老年人

在 HCV 感染患者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围内（18 至 80 岁），年龄对来迪派韦、索磷布韦或 GS331007 的暴露量没有临床相关影响。来迪派韦/索磷布韦的临床研究纳入 235 名（占患者总数的 8.6%）65 岁及以上的患者。

肾功能损害

在 HCV 阴性的重度肾功能损害（Cockcroft-Gault 法得出 eGFR < 30 mL/min，CrCl 中位值[范围]为 22 [1729] mL/min）患者中研究了 90 mg 来迪派韦单次给药的药代动力学。在健康受试者和重度肾功能损害患者中未观察到来迪派韦药代动力学的临床相关差异。

在轻度（eGFR ≥ 50 且 < 80 mL/min/1.73 m²）、中度（eGFR ≥ 30 且 < 50 mL/min/1.73 m²）、重度肾功能损害（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²）以及患有 ESRD 且需要血液透析的 HCV 阴性患者中研究了 400 mg 索磷布韦单次给药后的索磷布韦药代动力学。与肾功能正常 (eGFR > 80 mL/min/1.73m²) 的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦 AUC_0inf 分别高出 61%、107% 和 171%，GS331007 AUC_0inf 则分别高出 55%、88% 和 451%。与肾功能正常的患者相比，对于 ESRD 患者，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时索磷布韦 AUC_0inf 高出 28%，而血液透析后 1 小时给予索磷布韦则高出 60%。ESRD 患者在血液透析前 1 小时或透析后 1 小时接受索磷布韦给药时，GS331007 的 AUC_0inf 分别至少高出 10 倍和 20 倍。GS331007 可通过血液透析有效去除，提取系数约为 53%。索磷布韦 400 mg 单次给药后，4 小时血液透析可清除 18% 的索磷布韦给药剂量。尚未在重度肾功能损害或 ESRD 患者中确定索磷布韦的安全性和疗效。

肝功能损害

在重度肝功能损害（CPT 分级 C 级）的 HCV 阴性患者中研究了 90 mg 来迪派韦单次给药的来迪派韦药代动力学。重度肝功能损害患者与肝功能正常的对照组患者来迪派韦血浆暴露量 (AUC_inf) 接近。HCV 感染患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿性肝硬化）对来迪派韦暴露量无临床相关影响。

在中度和重度肝功能损害（CPT 分级 B 和 C 级）的 HCV 感染患者中进行 7 天 400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦 AUC₀₂₄ 分别高出 126% 和 143%，而 GS331007 AUC₀₂₄ 则分别高出 18% 和 9%。HCV 感染患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿性肝硬化）对索磷布韦和 GS331007 暴露量无临床相关影响。

儿童人群

来迪派韦/索磷布韦 (90 mg/400 mg) 给药后，在年龄为 12 至 < 18 岁的青少年中，
来迪派韦、索磷布韦和 GS-331007 的暴露量与 2/3 期研究中成人的相应值类似。
尚未确定来迪派韦、索磷布韦和 GS-331007 在年龄 < 12 岁的儿童患者中的药代动力学（参见用法用量）。

【贮藏】

30°C 以下保存。

【包装】

高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶，配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖，内含 28 片薄膜衣片并有硅胶干燥剂和聚酯棉塞。

每盒内含有 1 瓶，每瓶含 28 片薄膜衣片。

【有效期】

48个月

【执行标准】

进口注册标准：JX20160413

【批准文号】

进口药品注册证号：

【生产企业】

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland

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