盐酸氟西汀胶囊说明书

【注意事项】

儿童、青少年和年轻成人中的自杀意念和自杀行为

抑郁症患者，包括成人和儿童，不管是否服用抗抑郁药物，都会出现抑郁恶化和／或出现自杀意念或行为（自杀倾向）或行为异常，并且该风险可能在所治疗的疾病显著缓解之前持续存在。自杀是抑郁和其它某些精神障碍的已知风险，这些障碍本身是自杀最强的预测因子。然而长期以来都担心在治疗早期抗抑郁药物可能会诱导某些患者抑郁加重和出现自杀倾向。对抗抑郁药（SSRI和其它）的短期安慰剂对照试验进行的汇总分析表明，在患抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和年轻成人（年龄为18-24岁）中，这些药物能增加自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。在年龄超过24岁的成人中，与安慰剂相比，短期试验没有显示自杀的风险增加；在65岁及65岁以上的成人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药后该风险降低。

对在患抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年患者中开展的安慰剂对照试验进行汇总分析，总共包括了在4400例患者中开展的9种抗抑郁药的24项短期试验。对在患抑郁症或其它精神障碍的成人患者中开展的安慰剂对照试验进行汇总分析，总共包括了在77,000多例患者中开展的11种抗抑郁药的295项短期试验（中位持续时间为2个月）。在不同的药物之间，自杀倾向风险的变异性相当大，但对于所研究的几乎所有药物，该风险在年轻患者中都有增加的趋势。不同适应症之间自杀倾向的绝对风险有差异，在抑郁症中的发生率最高。然而在相同的年龄层内和不同适应症中，风险差异（药物与安慰剂相比）相对稳定。这些风险差异（每1000例接受药物与安慰剂治疗患者的自杀倾向病例数差异）见表4。

表4：每1000例接受治疗患者中的自杀倾向

在儿科试验中都没有发生自杀。在成人试验中有自杀，但是人数太少，无法得出有关药物对自杀影响的结论。

尚不清楚长期使用（即超过几个月的时间）是否也会带来自杀风险。然而，在对患抑郁症的成人开展的安慰剂对照维持试验中有大量证据表明使用抗抑郁药能够延迟抑郁症的复发。

因任何适应症而接受抗抑郁药治疗的所有患者都应当进行适当监测，密切观察是否出现临床加重、自杀倾向和行为异常，尤其是在药物治疗的前几个月，或调整药物剂量时，无论是增加还是减少。

在因抑郁症以及其它精神病和非精神病适应症接受抗抑郁药治疗的成人和儿科患者中曾经报告过下列症状，焦虑、激动、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动不安宁）、轻躁狂和躁狂症。尽管尚未确定出现此类症状与抑郁加重和／或出现自杀冲动之间的因果联系，但是担心此类症状可能是伴随治疗而出现自杀倾向的预兆。

在抑郁持续加重或突然出现自杀的患者中，或出现可能是抑郁加重或自杀前兆症状的患者中，尤其是当这些症状是严重的、突然出现的或不是患者主诉症状的一部分时，应当考虑改变治疗方案，包括停药的可能。

如果已经决定停止治疗，在可能范围内，应当尽快逐渐减量，但应认识到突然停药可能引起某些症状(参见【注意事项】终止治疗)。

如果患者因抑郁症或包括精神病或非精神病在内的其它适应症接受抗抑郁药物治疗，应告知家属和看护者需要监测患者是否出现激动、易激惹、行为异常和其它上述症状以及自杀倾向，并立即向医疗服务提供者报告此类症状。这些监测应包括家属或看护者的每天观察。

氟西汀开处方时应给予能够控制病情的最少的药物剂量，以便减少过量用药的风险。

5-羟色胺综合征

单独使用SNRI和SSRI，包括氟西汀治疗，尤其是与其他5-羟色胺能药物（包括曲普坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂、曲马多、色氨酸、丁螺环酮、苯丙胺类药物和圣约翰草）以及抑制5-羟色胺代谢的药物（特别是，MAOIs，包括那些用于治疗精神疾病以及其他疾病的药物，如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）合用时，曾经报告过出现可能危及生命的5-羟色胺综合征。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态改变（例如激动、幻觉、谵妄和昏迷）、自主神经不稳定（例如心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、脸红、过高热）、神经肌肉症状（例如震颤、僵化、肌阵挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和／或胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻）。应当常规监测患者是否出现5-羟色胺综合征症状。

如果发生上述反应，应当立即终止氟西汀与伴随的5-羟色胺能药物，并且应当开始支持性的对症治疗。

过敏反应和皮疹

在美国氟西汀临床试验中，10782例患者中有7%出现各种类型的皮疹和／或荨麻疹。在上市前临床试验报告的皮疹和／或荨麻疹病例中，几乎有三分之一因皮疹和／或与皮疹相关的全身体征或症状终止治疗。所报告的与皮疹相关的临床发现报告发热、白细胞增多、关节痛、水肿、腕管综合征、呼吸窘迫、淋巴结病、蛋白尿和轻度氨基转移酶升高。大多数患者在停用氟西汀和／或使用抗组胺药或类固醇后很快改善。根据报告，所有出现这些反应的患者都完全恢复。

在上市前的临床试验中，已知有2例患者出现严重的全身性皮肤疾病。两例患者的诊断均未明确，但一例被视为有白细胞碎裂性血管炎，另一例是重度脱皮综合征，被视为血管炎或多形性红斑。其它患者有过提示血清疾病的全身性综合征。

自从开放服用氟西汀后，在皮疹患者中出现过全身性反应，可能与血管炎相关，包括狼疮样综合征。尽管这些反应罕见，但可能是严重的，累及肺、肾或肝脏。曾经报告过与这些全身性反应相关的死亡。

曾经报告过过敏样反应，包括支气管痉挛、血管神经性水肿、喉痉挛和荨麻疹，单独或联合出现。

曾经报告过罕见的肺部反应，包括各种组织病理学的炎症性过程和／或纤维化。发生这些反应时的唯一前驱症状是呼吸困难。

尚不明确这些全身性反应和皮疹是否有共同的潜在原因或是由于不同的病因或病理过程。并且，没有发现这些反应存在特定的潜在免疫学基础。出现皮疹或其它可能的变态反应现象时，如果不能发现其它致病因素，应当停用氟西汀。

筛查双相障碍患者和监测躁狂／轻躁狂

抑郁发作可以是双相障碍的最初表现。一般认为（尽管在对照试验中没有证实）单独使用抗抑郁药治疗此类发作，可能增加处于双相障碍风险的患者发生混合型／躁狂发作的可能性。尚不明确临床加重和自杀风险所描述的一些症状是否代表这样的转换。然而，开始使用抗抑郁药治疗前，应当充分筛查有抑郁症状的患者，确定他们是否处于双相障碍的风险；此类筛选应当包括详细的精神病史，包括自杀、双相障碍和抑郁家族史。应当指出，氟西汀单药治疗不适用于治疗与双相I型障碍相关的抑郁发作。

在美国关于抑郁症的安慰剂对照临床试验中，在接受氟西汀治疗的患者中有0.1%，在接受安慰剂治疗的患者中有0.1%报告了躁狂／轻躁狂。一小部分重性情感障碍患者在接受能够有效治疗抑郁症的其它上市药物时，也曾经报告过躁狂／轻躁狂。

在美国关于强迫症的安慰剂对照临床试验中，在接受氟西汀治疗的患者中有0.8%报告了躁狂／轻躁狂，但接受安慰剂治疗的患者没有报告。在美国关于贪食症的安慰剂对照临床试验中，没有患者报告躁狂／轻躁狂。在美国的氟西汀临床试验中，10782例患者中有0.7%报告了躁狂／轻躁狂。

癫痫发作

在美国关于抑郁症的安慰剂对照临床试验中，在接受氟西汀治疗的患者中有0.1%，在接受安慰剂治疗的患者中有0.2%报告了惊厥（或描述为可能是癫痫发作的反应）。在美国关于强迫症或贪食症的安慰剂对照临床试验中，没有患者报告惊厥。在美国的氟西汀临床试验中，10782例患者中有0.2%报告了惊厥。百分比与其它能够有效治疗抑郁症的上市药物相似。在有癫痫发作病史的患者中使用氟西汀应当谨慎。

食欲和体重变化

显著的体重降低可能是使用氟西汀治疗的一个不良结果，尤其是在低体重抑郁或贪食症患者中。

在美国关于抑郁症的安慰剂对照临床试验中，在接受氟西汀治疗的患者中有11%，在接受安慰剂治疗的患者中有2%报告了食欲缺乏（食欲减退）。在接受氟西汀治疗的患者中有1.4%，在接受安慰剂治疗的患者中有0.5%报告了体重降低。然而，因食欲缺乏或体重降低而停止氟西汀治疗的患者很罕见。

在美国关于强迫症的安慰剂对照临床试验中，在接受氟西汀治疗的患者中有17%，在接受安慰剂治疗的患者中有10%报告了食欲缺乏（食欲减退）。一例患者因食欲缺乏而停止氟西汀治疗。

在美国关于神经性贪食症的安慰剂对照临床试验中，在接受氟西汀60 mg治疗的患者中有8%，在接受安慰剂治疗的患者中有4%报告了食欲缺乏（食欲减退）。在16周双盲试验中，接受氟西汀60 mg治疗的患者平均降低0.45 kg，而接受安慰剂治疗的患者增加0.16 kg。治疗期间应当监测体重变化。

异常出血

SNRIs和SSRIs，包括氟西汀，可能增加出血反应的风险。同时使用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林和其它抗凝血药可能增加这种风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）证明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物和发生胃肠道出血之间存在关联。与SNRIs和SSRIs相关的出血反应包括瘀斑、血肿、鼻出血和淤点，甚至危及生命的出血。

应当警告患者，同时使用氟西汀和NSAIDs、阿司匹林、华法林或其它影响凝血的药物时，伴有出血风险(参见【药物相互作用】影响止血的药物)。

闭角型青光眼

闭角型青光眼-未接受开放性虹膜切除术的解剖性窄房角患者使用多种抗抑郁药（包括氟西汀）后均会发生瞳孔扩大，从而可能诱发闭角型青光眼。

低钠血症

在使用SNRIs和SSRIs（包括氟西汀）治疗期间，曾经报告过低钠血症。在许多病例中，这种低钠血症似乎是抗利尿素分泌异常综合征（SIADH）引起的。曾经报告过血清钠低于110 mmol/L的病例，停用氟西汀后是可逆的。老年人接受SNRIs和SSRIs治疗时，出现低钠血症的风险可能增加。并且，服用利尿剂或其它体液量减少的患者风险可能更大(参见【老年用药】)。在有症状的低钠血症患者中，应当考虑停止使用氟西汀，并采取适当的医疗干预。

低钠血症的症状和体征包括头痛、注意力难以集中、记忆损害、意识错乱、虚弱以及可能导致跌倒的摇摆。更严重和／或更紧急的病例与幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡相关。

焦虑和失眠

美国关于抑郁症的安慰剂对照临床试验中，有12%至16%接受氟西汀治疗的患者，7%至9%接受安慰剂治疗的患者报告了焦虑、神经紧张或失眠。

美国关于强迫症的安慰剂对照临床试验中，有28%接受氟西汀治疗的患者，22%接受安慰剂治疗的患者报告了失眠。有14%接受氟西汀治疗的患者，7%接受安慰剂治疗的患者报告了焦虑。

美国关于神经性贪食症的安慰剂对照临床试验中，有33%接受氟西汀60 mg治疗的患者，13%接受安慰剂治疗的患者报告了失眠。在接受氟西汀60 mg治疗的患者中分别有15%和11%，在接受安慰剂治疗的患者中分别有9%和5%的患者报告了焦虑和神经紧张。

美国有安慰剂对照的氟西汀临床试验中，与停药相关的最常见不良反应（在只收集与停药相关的主要反应的临床试验中，发生率至少是安慰剂的2倍并且对于氟西汀至少为1%）是焦虑（在强迫症中为2%）、失眠（在各种适应症合并后为1%，在贪食症中为2%）和神经紧张（在抑郁症中为1%）（参见表3）。

QT间期延长

已收到接受氟西汀治疗的患者出现QT间期延长和包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常的上市后病例报告。存在先天性长QT综合征、QT间期延长病史、长QT综合征家族史或心脏猝死以及其他容易引起QT间期延长和室性心律失常情况的患者应慎用氟西汀。这些情况包括同时使用可能引起QT间期延长的药物；低钾血症或低镁血症；近期心肌梗死、失代偿心力衰竭、缓慢性心律失常以及其他重大心律失常；可能增加氟西汀暴露的状况（如药物过量、肝功能损伤、使用CYP2D6抑制剂、CYP2D6慢代谢型或使用其他更强的蛋白结合活性的药物）。氟西汀主要通过CYP2D6代谢（参见【禁忌】、【不良反应】【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性和延长QT间期的药物、【药物过量】人体经验、【药代动力学】）。

匹莫齐特和硫利达嗪禁止与PROZAC联合应用。避免与已知会延长QT间期的药物同时使用。这些药物包括某些特定的抗精神病药（如齐拉西酮、伊潘立酮、氯丙嗪、美索哒嗪和氟哌利多等）、特定的抗生素（如红霉素、加替沙星、莫西沙星和司帕沙星等）、Ⅰa类抗心律失常药物（如奎尼丁和普鲁卡因胺等）、Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮和索他洛尔等）和其他药物（如喷他脒、左旋乙酰美沙酮、美沙酮、卤泛群、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司等）（参见【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性和延长QT间期的药物、【药代动力学】）。

伴有QT间期延长和室性心律失常危险因素的患者在使用氟西汀进行治疗时应考虑进行心电图评估和定期心电图监测。如患者出现室性心律失常的症状或体征，应考虑停用氟西汀或对患者进行心脏功能评估。

在有伴随疾病的患者中使用

在有伴随疾病的患者中使用氟西汀的临床经验有限。患者如果患有可能影响代谢或血液动力学反应的病症，使用氟西汀时应当谨慎。

心血管－在近期有心肌梗死或不稳定型心脏病病史的患者中，没有对氟西汀进行评价或在明显的程度上的使用。在产品的上市前试验中，患有上述疾病的患者被从临床试验中系统地排除。然而，对双盲试验中接受氟西汀的312例患者的心电图进行了回顾性评价；没有观察到导致心脏阻滞的传导异常。平均心率大约下降3次／分。

血糖控制－在糖尿病患者中，氟西汀可能改变血糖控制。在使用氟西汀治疗期间曾经发生过低血糖症，停药后出现过高血糖症。糖尿病患者同时服用其它许多类型的药物时也是这样，开始或停用氟西汀治疗时，胰岛素和／或口服降糖药的剂量可能需要调整。

认知和运动损害的可能性

和其它有中枢神经系统活性的药物一样，氟西汀可能损害判断、思考或运动技能。患者应当谨慎操作危险机械，包括汽车，直到确认药物治疗对其无不良影响为止。

长消除半衰期

因为母体药物及其主要活性代谢产物的消除半衰期长，剂量改变在几周内不会完全反映在血浆中，这会影响调整到最终剂量以及停止治疗的策略。当需要停药或在停用氟西汀后处方可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用的药物时，这可能是潜在的后果（参见【药代动力学】）。

停药不良反应

在氟西汀、SSRIs和SNRIs药物上市过程中，自发报道了该类药物突然停药后发生的不良反应，包括：心境烦躁不安、易激惹、激动、头晕、感觉紊乱（例如像电击感的感觉异常）、焦虑、意识错乱、头痛、嗜睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。这些反应一般是自限性的，但曾经报告严重停药症状。当停止使用氟西汀时应监测患者是否出现上述症状。建议如有可能应逐渐减量而不要突然停止。降低剂量或突然停止治疗后如出现不能耐受的症状，则应考虑重新开始先前的处方剂量。随后，医生可以更为缓和的速度继续降低剂量。治疗结论显示，血浆中氟西汀和去甲氟西汀的浓度逐渐降低可将本药停药症状的风险降到最低。

肝损害

在肝硬化受试者中，氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀的清除率降低，因而这些物质的消除半衰期延长。在肝硬化患者中使用时应当减少氟西汀的剂量或给药频率。患者如果患有影响氟西汀代谢的病症，使用氟西汀时应当谨慎（参见【药代动力学】特殊人群）。

依赖

没有在动物或人体中系统研究氟西汀滥用、耐受或躯体依赖的可能性。虽然氟西汀的上市前临床试验没有显示撤药综合征或觅药行为趋势，但这些观察不系统，不太可能根据这些有限的经验预测一种具有中枢神经活性的药物在上市后被误用、移用和／或滥用的程度。因此，医师应当仔细评价患者的药物滥用史，并且密切随访此类患者，观察他们误用或滥用氟西汀的迹象（例如出现耐受、剂量增加、觅药行为）。

他莫昔芬：氟西汀是一种强效CYP2D6抑制剂，可导致他莫昔芬的最重要活性代谢产物之一4-羟基-N-去甲基他莫昔芬的浓度下降。因此，在他莫昔芬治疗过程中，应尽量避免使用氟西汀。

静坐不能/精神运动性不安：使用氟西汀有可能伴随静坐不能的症状，特征是主观体验到不快或痛苦的不安，需要走动，常伴有不能静坐或静立。上述情况最常发生于治疗的最初几周，发生此类症状的患者，如增加剂量可能会加重症状。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

妊娠类别C－只有当潜在受益大于对胎儿的潜在危险性时，才应在妊娠期使用氟西汀。无论是否有药物暴露，所有妊娠均存在出生缺陷、死胎和其它不良结果的背景性风险。

在妊娠前期对妊娠女性的治疗－关于在妊娠女性中使用氟西汀，没有充分、对照良好的临床试验。许多流行病学研究评估了妊娠前三个月暴露于氟西汀的风险，结果不一致，超过10项队列研究和病例对照研究都未能证明先天性畸形的总体发病风险增加。然而，由欧洲畸胎信息服务网络开展的一项前瞻性队列研究报道，与母亲没有氟西汀接触史的婴儿（N = 1359 ）相比，母亲在怀孕的头三个月接触氟西汀，婴儿（N = 253）心血管畸形的风险增加。心血管畸形没有特定的模式。然而，总体而言，尚无法确定二者之间是否存在因果关系。

非致畸效应－在妊娠晚期暴露于氟西汀、其他SSRIs或5 – 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的新生儿曾经出现需要住院、呼吸支持和管饲的并发症。此类并发症可能在分娩后立即发生。已报告的临床结果包括呼吸窘迫、发绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温不稳定、喂食困难、呕吐、低血糖、肌张力过低、肌张力过高、反射亢进、震颤、紧张不安、易激惹和持续哭喊。这些特征与SNRIs和SSRIs的直接毒性效应一致或可能是停药综合征。应当指出，在一些病例中，临床表现与5-羟色胺综合征一致（参见【注意事项】5-羟色胺综合征）。

在妊娠晚期暴露于SSRIs的婴儿，新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险增加。在一般人群中，PPHN的发生率一般是1000例活产中有1至2例，与新生儿发生率和死亡率密切相关。最近的数项流行病学研究表明，在孕期使用SSRI（包括PROZAC）和PPHN之间存在阳性的统计学关系。其他研究未表明显著性统计学关系。

用氟西汀治疗孕妇时，医生应仔细考虑服用SSRI的潜在风险，以及抗抑郁药治疗抑郁症的既定获益。应当按照各个病例的具体情况逐一作出决定。

动物数据－在大鼠和家兔胚胎－胎仔发育试验中，氟西汀分别以最高12.5和15 mg/kg/天的剂量给药后，在器官形成期间没有致畸性证据（根据mg/m²，分别是80 mg人用最大建议剂量（MRHD）的1.5和3.6倍）。然而在大鼠生殖试验中，如果母体在妊娠期间暴露于12 mg/kg/天（根据mg/m²，是MRHD的1.5倍）或在妊娠和哺乳期间暴露于7.5 mg/kg/天（根据mg/m²，是MRHD的0.9倍），产后前7天期间死产幼仔增加，幼仔体重降低，幼仔死亡增加。没有证据表明，在妊娠期间接受12 mg/kg/天治疗的大鼠的存活子代出现发育期的神经毒性。对于大鼠幼仔死亡，无效应的剂量是5 mg/kg/天（根据mg/m²，是MRHD的0.6倍）。

阵痛与分娩

氟西汀对人分娩的作用仍然未知。然而因为氟西汀能穿透胎盘，并且由于氟西汀对新生儿可能有不良作用，所以只有当潜在获益超过对胎儿的潜在风险时才应当在分娩期间使用氟西汀。

哺乳期妇女

因为氟西汀能够分泌到人乳汁中，所以不建议在服用氟西汀时哺乳。在一份母乳样本中，氟西汀加去甲氟西汀的浓度是70.4 ng/mL。母亲血浆中的浓度是295.0 ng/mL。没有报告对婴儿的不良作用。在另一份病例中，一位接受服用氟西汀母亲哺乳的新生儿出现啼哭、睡眠紊乱、呕吐和水样便。在哺乳第二天，该婴儿的氟西汀血浆药物浓度是340 ng/mL, 去甲氟西汀208 ng/mL。

【儿童用药】

由于尚未明确在中国儿童及青少年（18岁以下）中使用的安全性及疗效，因此不推荐在该人群中使用。

【老年用药】

美国氟西汀临床试验纳入了687例≥65岁的患者和93例≥75岁的患者。已经确定了在老年患者中的有效性（参见【临床试验】）。关于老年患者中的药代动力学信息（参见【药代动力学】）。这些受试者和年轻受试者之间在疗效或安全性方面没有观察到总体差异，在老年和年轻患者之间的反应中没有发现其它临床事件存在差异，但是不能排除一些老年个体的敏感性较高。SNRIs和SSRIs，包括氟西汀，与老年患者中有临床意义的低钠血症病例相关，老年人发生该不良反应的风险可能更高（参见【注意事项】低钠血症）。

增加剂量应当慎重，日剂量一般不宜超过40 mg。最高推荐剂量为60 mg/天（参见【用法用量】）。

【药物相互作用】

和所有药物一样，可能存在各种机制（例如药效学、药代动力学药物抑制或增强等）的相互作用。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

（参见【禁忌】和【注意事项】5-羟色胺综合征）。

作用于中枢神经系统的药物

如果氟西汀需要与此类药物联合给药，建议要谨慎。针对每个个案，对伴随的药物应当考虑从较低的初始剂量开始, 遵循保守的递增方案并且注意监测临床状态（参见【药代动力学】）。

5-羟色胺能药物

（参见【禁忌】和【注意事项】5-羟色胺综合征）。

影响止血的药物（例如NSAIDs、阿司匹林、华法林）

由血小板释放的5-羟色胺在止血方面起着重要作用。病例对照和队列设计的流行病学研究已经证明使用能干扰5-羟色胺再摄取的精神治疗药物与发生胃肠道出血之间存在关联，这些研究还显示，同时使用NSAID或阿司匹林可能增加出血风险。SNRIs以及SSRIs与华法林同时给药，曾经报告过抗凝效应改变，包括出血。接受华法林治疗的患者在开始或终止氟西汀治疗时应当加以仔细监测（参见【注意事项】异常出血）。

电休克疗法（ECT）

没有临床试验能够确定ECT与氟西汀联合使用的获益。在接受氟西汀治疗的患者中，接受ECT治疗时曾经有罕见的癫痫发作延长的报告。

其它药物影响氟西汀的可能性

与血浆蛋白紧密结合的药物－因为氟西汀能够与血浆蛋白紧密结合，另一种紧密结合的药物使与蛋白结合的氟西汀移位时，可能会导致不良作用。

氟西汀影响其它药物的可能性

匹莫齐特－禁止在服用匹莫齐特的患者中同时使用。匹莫齐特可以延长QT间期。氟西汀可以通过抑制CYP2D6增加匹莫齐特的血药水平。氟西汀也可以延长QT间期。匹莫齐特与其它抗抑郁药的临床试验表明药物相互作用或QTc间期增加。虽然没有特别开展匹莫齐特与氟西汀临床试验，但由于存在药物相互作用或QTc延长的可能性，所以禁止同时使用匹莫齐特和氟西汀（参见【禁忌】、【注意事项】QT间期延长和【药物相互作用】延长QT间期的药物）。

硫利达嗪－由于QT间期延长的风险，硫利达嗪不应当与氟西汀同时给药，或应在停用氟西汀至少5周后给药（参见【禁忌】、【注意事项】QT间期延长和【药物相互作用】延长QT间期的药物）。

在一项有19例健康男性受试者参加的试验中，其中包括6例异喹胍缓慢羟基化者和13例快速羟基化者，缓慢羟基化者中，25 mg硫利达嗪口服给药的Cmax是快速羟基化者的2.4倍，AUC是快速羟基化者的4.5倍。认为异喹胍的羟基化速率取决于CYP2D6同工酶的活性。因此这项试验提示，能够抑制CYP2D6的药物，例如某些SSRI，包括氟西汀，可能硫利达嗪的血浆浓度升高。

硫利达嗪给药使QTc间期出现剂量相关性延长，这会引起严重的室性心律失常，例如尖端扭转型心律失常和猝死。由于氟西汀能抑制硫利达嗪的代谢，预计该风险会增加。

苯二氮卓类药物－在某些患者中，同时给予的苯二氮卓类药物的半衰期可能延长（参见【药代动力学】）。阿普唑仑与氟西汀同时给药会增加阿普唑仑的血浆浓度，并且由于阿普唑仑浓度增加，进一步降低精神运动性行为。

抗精神病药－某些临床数据提示，SSRIs和抗精神病药物之间可能存在药效学和／或药代动力学相互作用。在同时接受氟西汀的患者中曾经观察到氟哌啶醇和氯氮平的血药浓度升高。

抗惊厥药－在联合使用氟西汀治疗后，接受稳定剂量苯妥英和卡马西平治疗的患者曾经出现抗惊厥药血浆浓度升高和临床抗惊厥药物毒性。

锂盐－当锂与氟西汀同时使用时，曾经有锂浓度升高和降低的报告。曾经报告过锂毒性和5-羟色胺效应增加的病例。当这些药物同时给药时，应当监测锂浓度（参见【注意事项】5-羟色胺综合征）。

与血浆蛋白紧密结合的药物－因为氟西汀能与血浆蛋白紧密结合，如果患者服用另一种能与蛋白紧密结合的药物（例如香豆素、地高辛），在给予氟西汀时可能导致血浆浓度波动，从而可能引起不良作用（参见【药代动力学】）。

由CYP3A4代谢的药物－在一项体内相互作用试验中，涉及到氟西汀与单次剂量的特非那定（一种CYP3A4底物）同时给药，特非那定的血浆浓度没有因氟西汀同时给药而增加。

此外，体外试验证明，酮康唑是一种强效的CYP3A4活性抑制剂，作为这种酶的几种底物（包括阿司咪唑、西沙必利和咪达唑仑）代谢抑制剂，其强度至少是氟西汀或去甲氟西汀的100倍。这些数据表明，氟西汀抑制CYP3A4活性的程度不太可能具有临床意义。

奥氮平－氟西汀（60 mg单次给药或60 mg每天给药连续8天）使奥氮平的最大浓度小幅度（平均为16%）增加，使奥氮平的清除率小幅度（平均为16%）降低。与个体间的总体变异性相比，该因素的影响幅度较小，因而一般不建议进行剂量调整。

延长QT间期的药物

氟西汀不应与硫利达嗪或匹莫齐特联合应用。联用其他导致QT间期延长的药物时，应慎用氟西汀。这些药物包括某些特定的抗精神病药（如齐拉西酮、伊潘立酮、氯丙嗪、氯拉嗪和氟哌利多等）、特定的抗生素（如红霉素、加替沙星、莫西沙星和司帕沙星等）、1A类抗心律失常药物（如奎尼丁和普鲁卡因胺等）、Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮和索他洛尔等）和其他药物（如喷他脒、左旋乙酰美沙酮、美沙酮、卤泛群、甲氟喹、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司等）。氟西汀的代谢主要通过CYP2D6完成。使用CYP2D6抑制剂作为伴随治疗会增加氟西汀的浓度。同时使用其他具有高度蛋白结合性的药物也可以增加氟西汀浓度（参见【禁忌】、【注意事项】QT间期延长、【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性和【药代动力学】）。

乙醇：正规试验中，氟西汀不提高血中乙醇水平或增强乙醇作用。然而，不推荐SSRI治疗与乙醇合用。

【药物过量】

人体经验

全球范围内，对盐酸氟西汀的暴露水平估计超过3800万患者（Circa 1999）。在这个群体报告的1578例涉及盐酸氟西汀单独或与其它药物一起用药过量的病例中，有195例死亡。

在633例单独过量服用盐酸氟西汀的成人患者中，34例导致致命结果，378例完全恢复，15例患者在过量服用后出现后遗症，包括眼调节异常、步态异常、意识错乱、无应答、神经紧张、肺功能障碍、眩晕、震颤、血压升高、阳萎、运动障碍和轻躁狂。其余206例患者的结果不详。与非致命性用药过量相关的最常见症状和体征是癫痫发作、嗜睡、恶心、心动过速和呕吐。在成人患者中，已知的盐酸氟西汀最大摄入量是8 g，这例患者单独服用氟西汀，后来恢复。然而，在一例单独服用氟西汀的患者中，低至520 mg的摄入量与致命性结果相关，但没有确定因果关系。

在儿科患者中（3个月至17岁），有156例涉及氟西汀单独或与其它药物联合的用药过量。6例患者死亡，127例患者完全恢复，1例患者出现肾衰竭，22例患者的结果不详。6例死亡中有1例是一位9岁的男孩，有强迫症、图雷特综合征伴有抽搐、注意缺陷障碍和胎儿酒精综合征病史。除了可乐定、哌甲酯和异丙嗪外，他曾经每天接受100 mg的氟西汀连续6个月。混合性药物摄入或其它自杀方法使药物过量导致死亡的6例儿童的情况复杂化。儿科患者中的最大摄入量是3 g，没有致死。

氟西汀用药过量（单一或多种药物）后报告的其它重要不良反应包括昏迷、谵妄、心电图异常（例如结性心律， QT间期延长和室性心动过速，包括尖端扭转型心律失常）、低血压、躁狂症、神经阻滞剂恶性综合征样反应、发热、木僵和晕厥。

动物经验

在治疗人体用药过量方面，动物试验没有提供精确或一定有效的信息。然而，动物实验可以为可能的治疗策略提供有用参考。

实验发现，大鼠和小鼠中口服中位致死剂量分别是452和248 mg/kg。在多个动物种属中，高剂量急性口服给药导致高度易激惹和惊厥。

在6只口服氟西汀特意过量用药的犬中，5例出现癫痫大发作。静脉推注标准兽用剂量的地西泮后，癫痫发作立即停止。在这项短期试验中，癫痫发作时的最低血浆浓度仅是人体长期服用80 mg/天的剂量时观察到的最大血浆浓度的2倍。

在一项单独的单次给药试验中，接受高剂量给药的犬心电图没有显示PR、QRS、QT间期延长。观察到了心动过速和血压增加。因此，预测心脏毒性的ECG值不详。尽管如此，在人体过量用药时一般应监测心电图（参见【药物过量】用药过量的处理）。

药物过量的处理

治疗应当包括处理任何药物用药过量时采用的一般措施。同时应考虑多种药物过量的可能性。

确保气道通畅，氧合和通风良好。监测心律和生命体征。使用一般性支持治疗和对症措施。不建议催吐。

应当给予活性碳。因为这种药物的分布容积较大，强制利尿、透析、血液灌注和换血疗法不太可能有益。尚不明确氟西汀的特异性解毒药。

应特别注意正在服用或最近曾经服用过氟西汀并且可能服用过量TCA的患者。在这种情况下，三环类药物的母体和／或其活性代谢产物的蓄积可能增加有临床意义后遗症的可能性，并延长密切医学观察所需的时间（参见【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性）。

【药理毒理】

药理作用

氟西汀具有抗抑郁作用，推测与其抑制中枢神经元5-HT再摄取有关。动物试验结果显示，氟西汀抑制5-HT再摄取的作用强于去甲肾上腺素。在临床相关剂量下，氟西汀可抑制人血小板对5-HT的再摄取。

经典的三环类抗抑郁药物的抗胆碱能、镇静及对心血管系统的影响与其对毒蕈碱、组胺及肾上腺素能a₁受体的拮抗作用有关。体外受体结合试验显示，氟西汀与脑组织的上述受体及其他膜受体的结合力明显弱于三环类抗抑郁药。

毒理研究

遗传毒性

氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的Ames试验、大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠淋巴瘤试验和中国仓鼠骨髓细胞姐妹染色体互换试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠在氟西汀剂量最高达7.5、12.5 mg/kg/天[以mg/m²计，分别相当于人最大推荐剂量（[MRHD] 80 mg的约0.9倍和1.5倍）时未见对生育力的不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔在器官形成期给予氟西汀，剂量最高分别达12.5和15 mg/kg/天（以mg/m²计，分别相当于 MRHD的1.5倍和3.6倍）时，未见致畸性。

在围产期毒性试验中，大鼠在妊娠期间给予12 mg/kg/天（以mg/m²计，相当于 MRHD的1.5倍）或妊娠期间与哺乳期间给予7.5 mg/kg/天（按mg/m²推算，相当于 MRHD的0.9倍）时，可见死产数增加，出生后前7天幼仔体重降低、幼仔死亡率增加。大鼠在妊娠期间给予12 mg/kg/天时，存活幼仔未见神经发育毒性。幼仔死亡的无影响剂量为5 mg/kg/天（以mg/m²计，相当于 MRHD的0.6倍）。

致癌性

大鼠与小鼠致癌性试验中，掺食法给予氟西汀分别达10和12 mg/kg/天（以mg/m²计，分别相当于 MRHD的约1.2和0.7倍），连续给药2年，未见致癌性。

其他毒性

小鼠、大鼠和犬长期给予氟西汀后一些组织中磷脂类增加，停药后该效应可逆。许多阳离子两亲性药物（包括芬氟拉明、丙咪嗪和雷尼替丁）在动物中都观察到了磷脂蓄积。该效应在人体中的意义不明确。

【药代动力学】

全身生物利用度－在人体中，40 mg的剂量单次口服给药后6至8小时，观察到氟西汀的峰值血浆浓度是15至55 ng/mL。

百优解子弹型胶囊和百优解周服胶囊这两种剂型具有生物等效性。食物对氟西汀的全身生物利用度没有影响，但可能使其吸收延迟1至2小时，这很可能没有临床意义。因此，氟西汀可与或不与食物一起服用。百优解周服胶囊，一种缓释剂型，含有包有肠溶衣的微粒，在到达胃肠道pH值超过5.5的部分之前能够抗溶解。相对于速释配方，肠溶包衣使氟西汀的吸收延迟1至2小时。

蛋白结合率－在200至1000 ng/mL的浓度之上，大约94.5%的氟西汀与人血清蛋白结合，包括白蛋白和α1-糖蛋白。对氟西汀和其它与蛋白紧密结合的药物之间的相互作用未做充分评价，但可能很重要。

对映异构体－氟西汀是R-氟西汀和S-氟西汀对映异构体的外消旋混合物（50/50）。在动物模型中，两种对映异构体都是特异性的强效5-羟色胺摄取抑制剂，药理学活性几乎相当。S-氟西汀对映异构体的消除更缓慢，是稳态时血浆中存在的主要对映异构体。

代谢－在肝脏中，氟西汀被广泛代谢为去甲氟西汀和各种其它未识别的代谢产物。唯一被识别的活性代谢产物去甲氟西汀是通过对氟西汀的去甲基化形成的。在动物模型中，S-去甲氟西汀是一种强效的选择性5-羟色胺摄取抑制剂，其活性几乎相当于R-或S-氟西汀。在抑制5-羟色胺摄取方面，R-去甲氟西汀的效度明显低于母体药物。主要消除途径是肝脏代谢，通过肾脏排泄失活的代谢产物。

代谢变异性－一个人群子集（大约7%）的药物代谢酶细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的活性降低。这样的个体称为药物的”慢代谢者”， 这些药物包括异喹胍、右美沙芬和TCA等。在一项涉及以消旋物方式给药的已标记和未标记对映异构体试验中，这些个体代谢S-氟西汀的速度较慢，因而S-氟西汀能够达到较高的浓度。因此，稳态时的S-去甲氟西汀浓度较低。这些慢代谢者中R-氟西汀的代谢正常。在慢代谢型中，稳态时4种活性对映异构体的血浆浓度总和没有显著地高于正常代谢型。因而，药效学活性净值基本相同。而不饱和途径（非2D6）对氟西汀的代谢也起作用。这能够解释氟西汀如何能够达到稳态浓度而不是无限增加。

因为像各种其它化合物一样，包括TCA和其它选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），氟西汀的代谢涉及CYP2D6系统，与其它也是由这个酶系统代谢的药物（例如TCA）同时用药，可能导致药物相互作用（参见【药物相互作用】氟西汀影响其他药物的可能性）。

蓄积和缓慢消除－氟西汀（急性给药后消除半衰期为1至3天，长期给药后为4至6天）及其活性代谢产物去甲氟西汀（急性和长期给药后消除半衰期为4至16天）的消除相对缓慢，即使使用固定剂量，也会导致长期使用时这些活性成分显著蓄积，达到稳态的时间推迟（参见【注意事项】长半衰期）。以40 mg/天的剂量给药30天后，发现氟西汀的血浆浓度范围是91至302 ng/mL，去甲氟西汀的血浆浓度范围是72至258 ng/mL。氟西汀的血浆浓度高于单次给药试验所预测的浓度，因为氟西汀的代谢与剂量不成比例。然而，去甲氟西汀具有线性药代动力学。单次给药后，它的平均终末半衰期是8.6天，多次给药后是9.3天。长期给药后，稳态浓度与在第4至5周观察到的相似。

氟西汀和去甲氟西汀的消除半衰期长能够确保即使给药停止，活性药物成分仍能够在体内存留数周（主要取决于个体患者特征、先前的给药方案、停止治疗时先前治疗的长度）。当需要停药或在停用氟西汀后处方可能与氟西汀和去甲氟西汀相互作用的药物时，这可能是潜在的后果。

每周给药－与每天给药相比，氟西汀周服胶囊每周一次给药使氟西汀和去甲氟西汀浓度峰值和谷值之间的波动增加[对于氟西汀：24%（每日）至164%（每周），对于去甲氟西汀：17%（每日）至43%（每周）]。血浆浓度不一定预测临床应答。氟西汀周服胶囊每周一次给药时，氟西汀的峰值浓度在20 mg每天一次给药平均浓度的范围内。与20 mg每天一次给药所维持的浓度相比，对于氟西汀，平均谷值浓度低76%，对于去甲氟西汀，低47%。无论是每天一次给药或每周一次给药，平均稳态浓度都与总给药剂量相对成比例。与每天一次给药方案相比，每周一次给药方案后，氟西汀的平均稳态浓度大约低50%。

先使用20 mg每天一次给药， 停用后第二天转换到90mg每周一次给药方案。 这种方案中，90 mg给药后氟西汀的Cmax值大约是20 mg每天一次给药Cmax值的1.7倍。相反，如果第一次90 mg每周一次给药和最后一次20 mg每天一次给药之间相隔1周，则两种剂量给药后测定的Cmax值相似。并且，在停止每日一次用药的第二天转换到每周一次给药方案后，观察到氟西汀的平均稳态浓度出现一过性增加。从药代动力学的观点来看，第一次90 mg每周一次给药与最后一次20 mg每天一次给药间隔一周可能更好。

特殊人群

肝脏疾病－根据其作为主要代谢部位可以预测到，肝损害可能影响氟西汀的消除。在一项肝硬化患者试验中，氟西汀的消除半衰期延长，平均为7.6天，而在无肝病的受试者中，为2至3天；去甲氟西汀的半衰期也延长，对于肝硬化患者，平均时间为12天，而在正常受试者中为7至9天。这提示在肝病患者中使用氟西汀必须谨慎。如果氟西汀对肝病患者给药，应当降低剂量或给药频率（参见【注意事项】肝损害）。

肾脏疾病－在接受透析的抑郁患者中（N＝12），氟西汀以20 mg每日一次的剂量给药2个月，达到的稳态氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度与在肾功能正常的患者中观察到的相似。在重度肾功能障碍患者中，经肾脏排泄的氟西汀代谢产物可能蓄积到较高的浓度，虽然存在这种可能性，但在肾损害患者中，剂量或给药频率一般不需要常规性降低。

老年药代动力学－在健康老年受试者中（＞65岁），氟西汀单次给药后的药物处置与年轻正常受试者没有显著差异。然而，由于药物的半衰期长，处置为非线性，单次给药试验无法充分排除老年人中药代动力学改变的可能性，尤其是在他们有全身性疾病或接受多种药物治疗伴随疾病的情况下。260例老年但其它方面健康的抑郁患者（年龄≥60岁）接受20 mg氟西汀连续6周，研究了年龄对氟西汀代谢的影响。在6周结束时，氟西汀加去甲氟西汀的浓度是209.3 ± 85.7 ng/mL。在这些老年患者中，没有观察到异常的与年龄相关的不良反应模式。

儿科药代动力学（儿童和青少年）－在21例被诊断为抑郁症或强迫症的儿科患者（10例儿童的年龄在6至＜13岁之间，11例青少年的年龄在13至＜18岁之间）中，评价了氟西汀的药代动力学。氟西汀20 mg/天给药长达62天。在这些儿童中，氟西汀的平均稳态浓度是青少年的2倍（分别为171和86 ng/mL）。在这些儿童中，去甲氟西汀的平均稳态浓度是青少年的1.5倍（分别为195和113 ng/mL）。这些差异几乎可以完全使用体重差异来解释。在氟西汀药代动力学中没有观察到与性别相关的差异。在另一项有94例被诊断为抑郁症的儿科患者（年龄8至18岁）参与的试验中，观察到的氟西汀和去甲氟西汀血浆浓度范围相似。

在儿童中观察到的平均稳态氟西汀和去甲氟西汀浓度高于成人；然而，这些浓度在成人人群观察到的浓度范围内。与在成人中相同，多次口服给药后，氟西汀和去甲氟西汀大量蓄积；每日给药后3至4周达到稳态浓度。

【贮藏】

遮光，密封保存

【包装】

铝塑板装；7粒/盒；14粒/盒

【有效期】

12个月

【执行标准】

【批准文号】

国药准字H19980114

【生产企业】

企业名称：上海上药中西制药有限公司

生产地址：上海市嘉定区外青松公路446号

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