2017 年 7 月 17 日，美国食品及药物监督管理局（FDA）批准一种新的抗HER2靶向药物来那替尼（Neratinib）。当HER2阳性乳腺癌患者术后完成曲妥珠单抗辅助治疗 1 年时，为进一步降低乳腺癌的复发风险，可使用来那替尼继续延长抗HER2辅助治疗。
来那替尼是美国 FDA 批准的首个可以用于乳腺癌强化抗HER2治疗的靶向药物。曲妥珠单抗序贯来那替尼延长治疗时间，能给早期患者带来多少生存获益？本文将做深入介绍。
来那替尼是如何发挥作用的？
在 HER2 阳性乳腺癌中，过度表达的 HER2 起到传递信号、促进肿瘤细胞增殖的作用。一直以来，曲妥珠单抗是治疗 HER2 阳性乳腺癌的“标配”，但是，经标准辅助化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌术后患者，仍有约 15% 会出现复发并最终导致死亡。
来那替尼也是针对 HER2 这一靶点，但作用方式不同于曲妥珠单抗。曲妥珠单抗通过对 HER2“占位”干扰肿瘤细胞生长。而来那替尼是一种泛酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制 HER2 上的活性区域，阻止 HER2 的信号通路，也就是通过“破坏” HER2 干扰肿瘤生长。
来那替尼不仅针对 HER2 具有高选择性的靶向作用，而且对 HER 家族多个助瘤生长的成员（包括 HER1、HER2、HER4）均有抑制作用，理论上使得其对肿瘤生长信号通路的抑制作用更强。
来那替尼进一步降低乳腺癌复发风险
ExteNET 研究是一项大型 Ⅲ 期临床试验，选择 2840 名乳腺癌患者进行研究。入组的这些患者均为HER2阳性，已完成标准的曲妥珠单抗治疗。后续治疗方案是来那替尼或安慰剂治疗 1 年。
随访 2 年，来那替尼治疗的患者，无侵袭性疾病生存略高于安慰剂组（分别为 93.9% 和 91.6%），但是腹泻较常见，3 级腹泻的发生率达 40%。
2017 年更新了 5 年随访结果，来那替尼治疗的患者，无侵袭性疾病生存率为 90.2%，高于安慰剂组的 87.7%，而且生存期延长了 1.3 个月。腹泻依然是来那替尼治疗中最常见的并发症。
基于 ExteNET 研究结果，来那替尼通过了 FDA 的上市审批。虽然腹泻发生率较高，但 FDA 非常“宽容”地未要求对此标注黑框警告，而是指出，从首次使用该药开始，需要使用盐酸洛哌丁胺预防严重腹泻，并持续至用药的前 2 个周期结束；患者如果发生 4 级以上腹泻或在最低剂量下发生 2 级腹泻，需要治疗。
然而，也有人对来那替尼的作用表示了质疑。单从数字来看，来那替尼对患者生存的改善有限，生存率提高不足 3%，但腹泻发生率很高。选择该药物治疗时需要慎重。
小结
对于 HER2 阳性乳腺癌患者，术后完成标准曲妥珠单抗辅助治疗 1 年后，可应用来那替尼强化抗HER2治疗效果，以期降低肿瘤复发风险。
ExteNET 研究中，来那替尼治疗的患者有获益，但腹泻常见。如果临床尝试来那替尼治疗，则需要加用止泻药物或减少剂量，避免严重腹泻出现。