自体免疫细胞疗法，目前不是肺癌的最佳选择

自 2016 年“魏则西事件”后，自体免疫细胞疗法一直处于风口浪尖，它到底有没有用？众说纷纭。本文就简要介绍一下这种疗法、以及它能不能用于肺癌患者。

自体免疫细胞疗法，又叫过继性免疫细胞疗法，是取患者血液，分离出有免疫功能的细胞，在体外进行改造、激活和扩增后，将活化的免疫细胞回输入患者体内，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

过继性免疫细胞治疗种类繁多，包括淋巴因子激活的杀伤细胞 (LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、抗 CD3 单克隆抗体激活的杀伤细胞 (CD3AK)、供者淋巴细胞 (DLI)、树突状细胞刺激的 CIK 细胞 (DC-CIK)、自然杀伤细胞 (NK)、肿瘤抗原特异性的 TCR 转基因细胞 (TCR-T) 和嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)等。其中两款 CAR-T 细胞疗法已经在美国获批上市。

什么是 CAR-T？

CAR-T 是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法” (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy) 的简称，这种技术需要提取患者血液中的 T 淋巴细胞，在实验室内，将肿瘤细胞表面特有的某种蛋白的受体基因“植入”T 细胞，使得 T 细胞最终表达出嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR) ，从而这种经过改造的 T 细胞就获得了精准识别肿瘤细胞的能力。获得的 CAR-T 细胞在体外扩增，再输回患者体内，这些接受过超能训练的特种兵，就开始了抗击肿瘤的过程。

CAR-T：治疗淋巴血液系统肿瘤的新希望

2012 年，患急性淋巴细胞白血病的六岁美国儿童艾米丽·怀特海德，在生命垂危之际，接受了试验性 CAR-T 疗法，成为全球第一位接受细胞疗法的儿童。

她第二天醒来后，医生们奇迹般地发现她体内的癌细胞完全消失了。第一个吃螃蟹的艾米丽如今已经 12 岁了，她的经历再次燃起了科学家们对细胞疗法的热情。

2017 年 8 月 31 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了第一款 CAR-T 免疫疗法 Kymriah，用于治疗 25 岁以下难治或复发性急性淋巴细胞白血病；同年 10 月 19 日，美国 FDA 批准了第二款 CAR-T 免疫疗法 —— Yescarta，用于治疗复发或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤。

这两款药物在临床试验中取得了卓越的效果。其中，在对晚期白血病患者使用 Kymriah 的临床试验中，三个月治疗时间内，有 83% 的患者获得完全缓解；而在非霍奇金淋巴瘤患者使用 Yescarta 的临床试验中，完全缓解率达到了 51% 。

CAR-T 尚不是肺癌患者的最佳选择

目前，CAR-T 疗法在肺癌中的疗效还没有被证实。CAR-T 是通过识别肿瘤细胞上某个特定的蛋白分子，而杀死肿瘤细胞。要达到这个目的，必须首先找到只表达于肿瘤细胞、而在正常细胞上不表达的分子。

目前上市的这两款 CAR-T 细胞疗法，都是针对 B 淋巴细胞表面的 CD19 分子设计的。CD19 分子就符合上述要求：只在 B 淋巴细胞表面表达，而在其他健康组织细胞中都不存在。所以这两种疗法对来源于 B 淋巴细胞的恶性肿瘤效果很好。

但是，在肺癌中，一方面很难找到只存在于肺癌细胞表面、而在健康组织细胞中没有的特异性分子，肺癌等实体肿瘤细胞的蛋白几乎存在于所有正常细胞。另一方面，就算找到肺癌细胞表面特异性的分子，它也并不是表达在所有肺癌细胞表面，因而由它“引路”，只能杀灭一部分癌细胞。

CAR-T：不容忽视的副作用

尽管在淋巴血液系统肿瘤中初战告捷，但仍无法掩盖 CAR-T 疗法的毒性。被基因改造和大量扩增的 CAR-T 细胞是一柄双刃剑，在杀灭肿瘤的同时，也会导致免疫刺激和炎症反应，出现一些严重的不良反应。

CAR-T 疗法的毒副作用可能有：

细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征，患者出现发热、低血压、缺氧，血液中某些细胞因子水平显著升高；严重者会造成器官功能衰竭（肝功能衰竭、高胆红素血症和呼吸功能衰竭等）和血流动力学不稳（心动过速、低血压等）；
神经毒性，包括颅内血管损伤，破坏血脑屏障，严重者造成谵妄、失语、躁狂、脑水肿、颅内出血。

综上所述，目前过继性免疫细胞疗法还存在诸多障碍，但是由于技术的不断进步，未来基于免疫细胞的疗法有可能在肺癌中取得突破。