恩杂鲁胺——转移去势抵抗性前列腺癌的新一线用药

恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100），商品名为Xtandi，于2012 年8 月31日首次在美国获得批准，适用于抗肿瘤药多西他赛化疗失败后的晚期前列腺癌患者。

2014年9月10日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）补充批准恩杂鲁胺作为没有接受过化疗的转移去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）患者的一线用药。

什么是恩杂鲁胺？

恩杂鲁胺是第二代雄激素受体拮抗药，是一种针对雄激素受体（androgens receptor，AR）信号传导通路的新型药物，可作用于AR信号通路的不同阶段，抑制雄激素与其受体的结合，并抑制AR的核转位及与DNA的相互作用。

临床试验证实，恩杂鲁胺有效延长生存期

恩杂鲁胺被FDA批准的关键性临床试验包括AFFIRM试验和PREVAIL试验：

AFFIRM试验：相比安慰剂降低37%的死亡风险

III期的AFFIRM临床试验研究中，共有 15 个国家参与，共纳入 1199 名CRPC的患者，随机分成 2 组，恩杂鲁胺组（800例）、安慰剂组（399例）。

揭盲后的研究分析显示，恩杂鲁胺组的中位总生存期（overall survival,OS）为 18.4 个月，而安慰剂组的中位OS仅为 13.6 个月，恩杂鲁胺相对于安慰剂组降低了 37% 的风险率，差异显著。

在其他指标，包括 PSA 值下降率、软组织反应率、生活质量、前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）进展时间、首次骨骼相关事件时间以及影像学无进展生存率方面，恩杂鲁胺组均优于安慰剂组。

PREVAIL试验：相比安慰剂降低29%的死亡风险

另一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究PREVAIL试验共纳入 1717 名CRPC患者，随机分为恩杂鲁胺组 872 例、安慰剂组 845 例，结果显示两组的中位OS分别为 32.4 个月和 30.2 个月；恩杂鲁胺组的死亡率低于安慰剂组（28% vs 35%），恩杂鲁胺组相对于安慰剂组降低了 29% 的危险率。

其他指标上也证实了恩杂鲁胺的优势，这些指标包括：细胞毒性化疗开始的时间、首次骨骼相关事件发生的时间、软组织反应率、PSA进展时间以及PSA下降 50% 的比率。

因此，PREVAIL研究表明，对于多西他赛化疗失败后的CRPC患者，恩杂鲁胺能显著延长患者的生存期。

相比化疗，恩杂鲁胺不良反应较小

不同于化疗药物杀死肿瘤细胞的同时也会损害正常细胞，恩杂鲁胺作为分子靶向药物，主要针对具有特定靶点的肿瘤细胞发挥作用，因此不良反应非常小，对症处理后基本都可以缓解。

常见的不良反应包括：虚弱/疲劳，背痛，腹泻，关节痛，潮热，外周血水肿，肌肉骨骼痛，头痛，上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕，失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征，血尿，感觉异常，焦虑，和高血压。另有发生癫痫的个案报道，但发生率仅 0.9%。

使用恩杂鲁胺治疗应注意什么？

恩杂鲁胺为胶囊制剂，每粒 40mg，建议临床使用剂量为 160mg/d（每天 4 粒），餐前餐后均可，服用时间为８个月。注意要整粒吞服，不要咀嚼、溶解或打开胶囊。
如果患者出现毒性反应或不能耐受的不良反应，可以停药 1 周或直至症状缓解后，可重新使用原剂量或低剂量（120mg或 80mg）。
恩杂鲁胺可用于轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级A和B），或轻、中度肾功能不全（肌酐清除率30-89ml/min）的患者。

既往使用过阿比特龙/多西他赛治疗，可能会影响恩杂鲁胺疗效

近年来有研究评估了 310 例CRPC患者接受阿比特龙/多西他赛治疗后，再接受恩杂鲁胺的治疗效果。分成 4 组：

A组：未曾接受阿比特龙和多西他赛治疗（12%）；
B组：接受过阿比特龙治疗（25%）；
C组：接受过多西他赛治疗（10%）；
D组：接受过阿比特龙和多西他赛治疗（53%）。

接受不同治疗方式的患者，OS超过 12 月的比例分别为 78%、64%、77%、51%；PSA无进展生存期分别为 5.5 个月、4 个月、4.1 个月和 2.8 个月；PSA反应率≥30%的比率分别为 67%、28%、43% 和 24%。

在这三个疗效指标上，未曾接受过阿比特龙和多西他赛治疗的A组患者均显著优于其他组的患者。这提示，之前使用过多西他赛或阿比特龙，可能会降低恩杂鲁胺的抗肿瘤活性，究其原因可能与这些药物之间的交叉耐药有关。

恩杂鲁胺和阿比特龙，该如何选择？

恩杂鲁胺和阿比特龙都是口服的抗雄药物，两者优点在于使用方便、不良反应较少。具体使用时，恩杂鲁胺不需要与类固醇类药物（如强的松、地塞米松）合用，更适合那些不推荐使用类固醇类药物的患者；阿比特龙则更适用于有癫痫发作史的患者或正在接受这类药物治疗的患者，降低癫痫发作阈值。

当然，上述问题需要更多相关临床试验来推进其在CRPC患者中的合理使用。