PI3K 抑制剂成员 Buparlisib 代号为 BKM120，目前尚未上市，但已在多种肿瘤中开展了临床研究，并且在对内分泌治疗耐药以及抗 HER2（即人类表皮生长因子受体 2）靶向治疗耐药的晚期乳腺癌中均表现出了一定作用。本文就带您来了解下这一药物。
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PI3K 抑制剂机制的理论基础
Buparlisib 是一种 PI3K 抑制剂，是通过作用于“PI3K/Akt/mTOR 信号通路”发挥作用的。
很多恶性肿瘤的激活都与 PI3K/Akt/mTOR 信号通路有关。正常情况下，PI3K 可以被“抑癌基因 PTEN”控制，阻止上述信号通路发挥作用。但当 PTEN 基因由于各种原因失活时，其对 PI3K 的抑制作用失效了，信号通路就会被激活，从而改变了细胞周期及凋亡，导致发生肿瘤的可能性大大提高。
在乳腺癌中，PI3K/Akt/mTOR 信号通路的活化高达 70%。因此，从理论上来看，通过 PI3K 抑制剂来阻止 PI3K/Akt/mTOR 信号通路激活，或许可以控制乳腺癌。
Buparlisib：应对耐药的选择
在 Ⅰ 期临床研究中，Buparlisib 对包括乳腺癌在内的晚期实体瘤表现出了一定的控制作用。随后的研究中，Buparlisib 联合其他药物在多种亚型乳腺癌治疗中均可发挥一定作用。
激素受体阳性晚期乳腺癌：应对内分泌治疗耐药的同时，不良反应也须警惕
对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗是一种重要的治疗方法，然而，耐药问题也常常导致治疗失败。Buparlisib 有望解决内分泌治疗耐药这一问题。
BELLE-2 是一项 Ⅲ 期临床研究，入组了 1147 名激素受体阳性、HER2 阴性的乳腺癌患者，这些患者均为不可手术的局部晚期或转移性乳腺癌，处于绝经后，在接受芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗后出现进展，并且既往因晚期乳腺癌可能接受过一种化疗方案治疗。
结果为，在氟维司群（Fulvestrant）治疗的基础上，联用 Buparlisib 使中位无进展生存期延长 1.9 个月（自 5.0 个月延长至 6.9 个月），使疾病进展的风险降低了 22%。在有 PI3K 通路激活的 372 名患者中，联用 Buparlisib 使中位无进展生存期延长 2.8 个月（自 4.0 个月延长至 6.8 个月），疾病进展的风险降低了 24%。
安全性方面，加用 Buparlisib 的患者 3～4 级不良反应发生率升高，包括丙氨酸转氨酶（ALT）升高（分别为 25%、1%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（18%、3%）、高血糖（15%、＜1%）、皮疹（8%、0），严重不良反应 ALT 升高（3%、＜1%）、AST 升高（2%、＜1%）的比例也稍高。
BELLE-3 研究中，入组的 432 名患者在接受内分泌治疗和 mTOR 抑制剂期间或治疗后出现进展。在氟维司群基础上加用 Buparlisib，同样使中位无进展生存期延长 2.1 个月（自 1.8 个月延长至 3.9 个月），肿瘤进展的风险降低了 33%。但是出现了同样的不良反应。
可见，对于内分泌治疗耐药的激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，在氟维司群治疗基础上联用 Buparlisib 可进一步改善患者生存，控制疾病的进展，但是安全性也是需要重视的问题。
在另一项入组 51 名雌激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌的 Ⅰb 期临床研究中，入组的患者均为内分泌治疗耐药。在接受 Buparlisib 联合来曲唑（Letrozole）治疗后，患者的临床获益率（即肿瘤进展时间 ≥6 个月）为 31%。研究期间的不良事件包括 ≤2 级的高血糖、恶心、疲乏、转氨酶升高及情绪异常等。
从该研究结果来看，来曲唑联合 Buparlisib 的治疗方案虽然伴有不良反应，但均为可逆的，可见该方案是安全的，并且表现出一定疗效。
HER2 阳性晚期乳腺癌：靶向治疗耐药后可联用 Buparlisib
PI3K 抑制剂 Buparlisib 联合靶向抗 HER2 的治疗对于 HER2 阳性乳腺癌也具有一定作用。
17 名 HER2 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗（Trastuzumab）治疗出现进展后，加用了 Buparlisib。结果显示，疾病控制率达到了 75%，即有 17% 的患者达到部分缓解，58% 的患者疾病稳定 ≥6 周。研究中患者的耐受性较好，主要的不良反应包括皮疹（39%）、高血糖（33%）、腹泻（28%）。
24 名曲妥珠单抗治疗耐药的 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受了拉帕替尼（Lapatinib）联合Buparlisib治疗，疾病控制率达到 79%，其中有 1 名患者完全缓解，6 名患者疾病稳定的时间 ≥24 周。期间主要的不良反应为腹泻、恶心、皮疹、乏力、抑郁、焦虑、转氨酶升高。
可见，对于 HER2 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，在对抗 HER2 的靶向治疗耐药后，抗 HER2 治疗中联合 Buparlisib 仍可继续起效，但仍需要在大型随机对照的 Ⅲ 期临床研究中进行验证。
更多探索
关于 Buparlisib 在乳腺癌中应用的更多研究仍在进行中，除了继续探索在内分泌治疗耐药的激素受体阳性晚期乳腺癌中的应用外（NCT01610284），在转移性乳腺癌中与化疗药物联用的研究也在进行中（NCT01300962、 NCT02000882），三阴性乳腺癌也是研究者关注的方向之一（NCT01790932）。
值得期待的是，在我国人群中也开展了关于 Buparlisib 的研究。Buparlisib 在乳腺癌等晚期实体瘤中应用的研究已结束，但结果尚未公布（CTR20130853）。在内分泌治疗耐药的雌激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌中的研究已进行至 Ⅲ 期临床研究（CTR20130871），目前已完成患者招募，Buparlisib 联合氟维司群在这类患者中作用如何，让我们拭目以待。
小结
对于抗 HER2 靶向治疗耐药或者内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌，联用 Buparlisib 有助于应对耐药、控制肿瘤进展：
- 激素受体阳性、HER2 阴性的乳腺癌，联用 Buparlisib 使中位无进展生存期延长近 2 个月，疾病进展风险降低 30% 左右；
- HER2 阳性、激素受体阴性的乳腺癌，联用 Buparlisib 后疾病控制率接近 80%。
在 Buparlisib 期间，会伴随转氨酶升高、高血糖、恶心、疲乏、腹泻、皮疹、情绪异常等不良反应，虽然基本可以耐受，但这也是未来在选择应用该药物时需要考虑的问题。
关于 Buparlisib 应用于乳腺癌的更多研究正在进行中，期待更多数据为 Buparlisib 应对耐药问题带来惊喜。