2018年9月28日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了—种用于检测急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）或多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者骨髓中微小残留病（minimal residual disease，MRD）的检测—ClonoSEQ分析（由Adaptive Biotechnologies生产）。
这是一种基于二代测序（又称为高通量测序，next generation sequencing，NGS）的新检测方式，也是第一个获批用于检测微小残留病的二代测序检测。
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什么是微小残留病阳性的急性淋巴细胞白血病或多发性骨髓瘤？
急性淋巴细胞白血病是一种常见的恶性血液病，生物学特征多样而临床异质性很大，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。
急性淋巴细胞白血病占所有白血病的15％，约占急性白血病的30%~40%,约占成人白血病的20%。尽管大部分急性淋巴细胞白血病对化疗敏感，但在治疗缓解后常复发。
多发性骨髓瘤起源于生发中心后终末分化的B淋巴细胞（浆细胞），表现为为单克隆浆细胞在骨髓中增殖并合成分泌单克隆免疫球蛋白，导致高钙血症、肾功能损害、贫血、骨病以及淀粉样变性等器官功能损害。在血液系统肿瘤中，多发性骨髓瘤的发病率仅次于淋巴瘤，位居第二。与急性淋巴细胞白血病一样，复发也是多发性骨髓瘤的一大难题。
微小残留病是体内肿瘤负荷的量度指标，指的是在治疗期间或之后留在人体中的癌细胞数量。无论是急性淋巴细胞白血病还是多发性骨髓瘤，如果在治疗后仍有残留的癌细胞，往往提示患者对治疗的缓解程度不高以及缓解持续时间较短，容易复发。
什么是ClonoSEQ分析？
ClonoSEQ分析是一种体外诊断，使用多重PCR（聚合酶链反应）和二代测序来鉴定和定量从患者骨髓中提取的DNA中的某些基因序列。
二代测序检测微小残留病的主要原理是基于淋巴细胞基因组的特异性重排。二代测序技术可通过识别急性淋巴细胞白血病细胞的特异性基因组重排对微小残留病进行监测。
微小残留病之前的检测方式——流式细胞仪技术和聚合酶链反应——相比，ClonoSEQ分析的敏感性更高，能够在低于百万分之一细胞的水平上检测微小残留病，之前方法的通常只能够测量残余细胞量为1/10000或1/100000的微小残留病，而且更为省时省力。
疗效证据：MRD阴性的患者生存显著更佳
ClonoSEQ分析的获批主要基于3项临床试验的结果，共涉及273例急性淋巴细胞白血病患者、323例多发性骨髓瘤患者（研究尚在开展），以及706例多发性骨髓瘤患者的研究。
对于急性淋巴细胞白血病患者，使用ClonoSEQ分析评估后发现，微小残留病水平与患者的无事件生存（event-free survival，EFS）相关。无事件生存指的是治疗后，患者无并发症或癌症无进展复发等事件的持续时间。研究中，ClonoSEQ分析为微小残留病阴性的患者具有更高的无事件生存，反之，微小残留病阳性且值越高的患者具无事件生存越差。
对于多发性骨髓瘤患者，使用ClonoSEQ分析评估后发现，微小残留病水平与患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）相关。无进展生存指的是患者治疗期间及治疗后，在癌症进展之前，患者与控制稳定的癌症共存的时间。研究中，ClonoSEQ分析为微小残留病性的患者具有更高的无进展生存，反之，微小残留病阳性且值越高的患者具无进展生存越差。
新的审查路径确保ClonoSEQ分析准确可靠
伴随着测序技术的进步，FDA为二代测序检测的申请和获批提供了更多帮助，同时，也应用新的监管方法，确保这些快速发展的二代测序测试准确可靠。
ClonoSEQ分析通过预上市从头审查途径（de novo premarket review pathway）获批，这是一种针对新型中低度风险医疗器械的监管途径。伴随着ClonoSEQ分析的获批，还创建了一个新的监管分类，这意味着具有相同预期用途的相同类型的后续检测，都可以通过FDA 510（k）流程，证明与之前已获批检测具有相同功效而上市。在审批制度的促进下，相信越来越多的二代测序检测将在白血病的诊疗中发挥更加重要的作用。