三阴性乳腺癌（TNBC）是指，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病理类型的 15%～20%。三阴性乳腺癌恶性程度较高，与非三阴性乳腺癌相比，三阴性乳腺癌出现脑、肺及肝等内脏转移的概率更高，而骨转移概率较低；加上其缺乏相应的药物治疗靶点，因此，患者预后常较差、死亡率较高。
三阴性乳腺癌由于患者缺少 ER、PR 和 HER2 的表达，因此，常无法从针对乳腺癌的内分泌治疗及抗HER2靶向治疗中获益。化疗是目前较推荐的三阴性乳腺癌的治疗方法，但尚无针对性的标准治疗方案。
随着精准医疗思维的不断深入，许多化疗新药不断涌现，其他药物治疗靶点也在持续探索中，这为复发和转移性三阴性乳腺癌治疗带来了新希望。下面一起了解下复发和转移性三阴性乳腺癌的全身治疗方法。
目录
复发和转移性三阴性乳腺癌的化疗
复发和转移性三阴性乳腺癌首选化疗方案一般包括单药序贯化疗或联合化疗。与单药序贯化疗相比，联合化疗通常具有更好的客观缓解率和无进展生存时间，不过联合化疗的毒性较大，患者可能中途减药或停药，且患者生存获益有限。而序贯使用单药的毒性反应相对较小，用药过程中减少药物剂量或中断用药的可能性降低。
一般来说，对于需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者，医生会为其选择联合化疗；对于将耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者，医生会为其选择单药序贯化疗。值得注意的是，三阴性乳腺癌个体对传统化疗的敏感性差异很大。
常用单药
- 蒽环类，如多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星（Epirubicin ）、吡柔比星（Pirarubicin）及多柔比星脂质体（Doxorubicin liposomes）等；
- 紫杉类，如紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛（Docetaxel）及白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel）等。由于临床需要（如减少过敏反应），白蛋白结合型紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛。白蛋白结合型紫杉醇替代每周紫杉醇或多西他赛时，周剂量不应超过 125 mg/m²；
- 抗代谢药，如卡培他滨（Capecitabine）和吉西他滨（Gemcitabine）等；
- 非紫杉类微管形成抑制剂，如长春瑞滨（Vinorelbine）、艾日布林（Eribulin）等。
其他有效的单药还包括环磷酰胺(Cyclophosphamide) 、顺铂（Cisplatin）、依托泊苷（Etoposide）、长春花碱类药物、米托蒽醌（Mitoxantrone）和氟尿嘧啶（Fluorouracil）等。
常用联合化疗方案
- 环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶（FAC/CAF)方案；
- 氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（FEC）方案；
- 环磷酰胺、吡柔比星和氟尿嘧啶（CTF）方案；
- 多柔比星、环磷酰胺（AC）方案；
- 表柔比星、环磷酰胺（EC）方案；
- 多柔比星联合多西他赛或紫杉醇（AT）方案；
- 环磷酰胺、甲氨蝶呤（Methotrexate）和氟尿嘧啶（CMF）方案；
- 多西他赛联合卡培他滨方案；
- 吉西他滨联合紫杉醇方案。
对于三阴性乳腺癌，医生一般会为患者选择吉西他滨加卡铂（Carboplatin）或顺铂（Cisplatin）方案。
化疗时长
标准的药物治疗为应用1个治疗方案直至疾病进展后再换药，但由于缺乏总生存期（OS）方面差异的证据，到底是采用长期化疗还是短期化疗后停药或维持治疗，仍需权衡疗效、药物不良反应和患者的生活质量。
几种化疗方案的对比分析
- 蒽环类和紫杉类药物仍然是三阴性乳腺癌的基本治疗药物，多项大规模国际多中心临床试验证实，与传统蒽环类联合化疗方案相比，紫杉类药物联合或序贯蒽环类药物的化疗方案对三阴性乳腺癌更具优势。
- 近年来，诸多研究开始探索铂类在三阴性乳腺癌中的作用。研究显示，与临床常用的多西他赛相比，单用铂类治疗三阴性乳腺癌的疗效，在整体人群中没有显著差别。一项针对晚期三阴性乳腺癌一线治疗的研究，对多西他赛联合顺铂和多西他赛联合卡培他滨进行了对比。结果显示，与联合非铂类方案相比，多西他赛联合含铂类方案的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期获益更大。
- 在三阴性乳腺癌化疗耐药领域，有研究发现，紫杉醇新辅助化疗（即手术前进行的化疗）可使三阴性乳腺癌患者富集TEKT4突变，TEKT4突变可通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇稳定微管的作用，导致引起紫杉醇耐药。因此，TEKT4突变型三阴性乳腺癌可能对微管解聚剂（如长春瑞滨）敏感。
复发和转移性三阴性乳腺癌的内分泌治疗
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，肿瘤细胞的生长受体内多种激素的调控。对于大多数雌、孕激素受体阳性的乳腺癌患者来说，雌、孕激素与肿瘤的发生发展密切相关，通过内分泌治疗降低体内雌、孕激素水平或抑制雌、孕激素的作用，就可以达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
三阴性乳腺癌患者 ER 和 PR 均为阴性，因此，传统的内分泌治疗通常对这类患者无效。
然而，现有的研究结果已经证实，10%～35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者应用雄激素受体抑制剂[如比卡鲁胺（Bicalutamide）或恩杂鲁胺（Enzalutamide）等]，可以使患者临床获益。
复发和转移性三阴性乳腺癌的靶向治疗
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂
PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞修复损伤的 DNA，促进肿瘤细胞发生凋亡；PARP 抑制剂还可以增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
遗传性乳腺癌的“致命弱点”是乳腺癌易感基因 1 和 2（BRCA1/2）发生了突变，PARP 抑制剂就利用这个弱点展开攻击，限制乳腺癌细胞修复受损的 DNA ，最终导致癌细胞凋亡。因此，BRCA1/2 突变的乳腺癌患者对于 PARP 抑制剂尤为敏感，而铂类和 PARP 抑制剂联用可提高BRCA1/2 突变乳腺癌的疗效。
目前已开发的 PARP 抑制剂包括依尼帕尼（Iniparib，BSI-201）、奥拉帕尼（Olaparib，AZD-228）和维利帕尼（Veliparib，ABT-888）等。
关于 PARP 抑制剂的 Ⅱ 期及 Ⅲ 期临床研究结果均显示，与单用化疗药物相比，化疗联合 PARP 抑制剂可以提高晚期转移性三阴性乳腺癌患者的临床获益率，并延长生存期。PARP 抑制剂在三阴性乳腺癌患者治疗中已崭露头角。然而，也有研究显示，PARP 抑制剂并未给患者带来所期望的获益。
PARP 抑制剂的潜在获益问题，仍有待进一步评估。
表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体在三阴性乳腺癌中高表达，这种高表达可能使其成为三阴性乳腺癌的治疗靶点。
目前临床上使用的表皮生长因子受体抑制剂，主要包含两类：一类为酪氨酸激酶抑制剂，代表药物如吉非替尼（Gefitinib）；另一类为单克隆抗体，代表药物如西妥昔单抗（Cetuximab）。
已有 Ⅱ 期临床随机研究证实，西妥昔单抗可以使转移性三阴性乳腺癌患者获益，但是对于患者总生存期的影响尚无定论，有待进一步研究。
抗血管生成
例如，贝伐珠单抗（Bevacizumab）是重组的人源化单克隆抗体，能与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，从而抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤的养料输送。
关于贝伐珠单抗在复发和转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效，很早即有报道。
临床研究结果证实，贝伐珠单抗在晚期三阴性乳腺癌患者中具有一定的疗效，其与解救化疗（即常规化疗失败或肿瘤复发转移后再给予的化疗）联用可使三阴性乳腺癌患者受益。
基于三阴性乳腺癌分子分型的靶向治疗
乳腺癌的精准治疗离不开对肿瘤的分子分型，通过基因分析，将三阴性乳腺癌分为六种亚型，分别为：基底细胞样 1（BL1）、基底细胞样 2（BL2）、免疫调节型（IM）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）和雄激素依赖型（LAR）。也有分为四种亚型的，分别为：基底细胞样免疫抑制型（BLIS）、基底细胞样免疫激活型（BLIA）、间充质型（M）和雄激素依赖型（LAR）。
有研究证实，雄激素依赖型三阴性乳腺癌往往伴有 PI3K 通路的激活，联用雄激素受体阻断剂和 PI3K 抑制剂可能可以发挥更好的疗效；而在免疫调节型三阴性乳腺癌中，由于免疫抑制基因如 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 表达高，免疫检查点（帮助肿瘤细胞逃避免疫细胞的监控）抑制剂可能具有应用前景。
小结
三阴性乳腺癌患者 ER、PR、HER2 均为阴性，传统的内分泌治疗及抗 HER2靶向治疗通常无效。化疗仍是目前较推荐的三阴性乳腺癌的治疗方法。医生会根据患者的个人状况，选择单药序贯化疗或联合化疗。
由于10%～35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体，雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者可以考虑应用雄激素受体抑制剂。
三阴性乳腺癌分子靶向治疗中, PARP、表皮生长因子、VEGF等已经成为新的靶点，未来可能有各种特异性抑制剂被研制，期待能为三阴性乳腺癌患者带来更多福音。