晚期转移性肾癌：目前和未来的治疗选择

肾癌是一种临床常见的癌症，在全球范围内约占新发癌症的 4%，占癌症死亡病例的 2.5%。早期肾癌的局部病灶可通过手术切除争取实现根治，不过其中有 25%～40% 仍将进展为远处转移。此外，还有 20%～25% 的患者在就诊时已处于肾癌晚期，并伴有其他部位的转移灶。

在过去的 15 年间，针对晚期肾癌的药物研发取得了诸多进展，多种新药的上市为临床提供了新的治疗选择，为患者改善疗效、缓解病痛以及延长生存时间带来了新希望。

靶向治疗

TKI 主要通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信号通路发挥药效。自从 2007 年获批以来，TKI 已经成为治疗晚期转移性肾癌的一线主流用药。

如表 1 所示，舒尼替尼的疗效相较于以往的干扰素疗法获得了显著改善，病情缓解更为持久，总生存期得以延长（26.4 vs 21.8个月）。随着各种 TKI 新药的研发上市，其临床特性也在不断优化。

表 1. TKI 一线方案治疗晚期肾癌的疗效对比

TKI 类药物可用于细胞因子一线治疗失败后的二线治疗。不过，对于一线 TKI 方案治疗失败者，仅有卡博替尼的二线治疗获益得到了临床证据支持。临床指南推荐此类患者最好换用其他抗癌机制的药物，如纳武利尤单抗进行治疗。

目前 mTOR 抑制剂仅有坦罗莫司用于晚期肾癌的一线治疗，其疗效较干扰素方案虽有所改善，但临床证据尚不充分，仍有待验证。

依维莫司可用于一线方案治疗失败的后续治疗，不过单独用药效果不够理想，通常更推荐采取联合方案，例如与仑伐替尼联用以提升疗效。

白介素-2 和干扰素等细胞因子在过去曾用于晚期转移性肾癌的治疗。然而，由于其疗效欠佳，毒副作用明显，目前正逐步退出历史舞台。

欧美专家还尝试过采用贝伐珠单抗与干扰素联合方案开展一线治疗，但患者的总生存期并未得到延长，严重不良反应发生率反而有显著上升。

此类药物可通过阻断肿瘤细胞 PD-1 系统对人体免疫的干扰作用，重新激发患者免疫系统针对肿瘤的杀伤效应。如表 2 所示，无论作为一线或二线用药方案，它们对于晚期转移性肾癌患者都能实现良好的疗效。

表 2. 免疫检查点抑制剂的临床 3 期研究结果

研究设计	用药分组	治疗结果
一线治疗：伴中、高危风险患者	纳武利尤单抗+伊匹单抗舒尼替尼	联合治疗组的总生存期显著延长，缓解率呈显著上升。
一线治疗	阿特朱单抗+贝伐珠单抗舒尼替尼	尚未完成，总生存期有待后续报告，联合治疗组的安全性和耐受性显著更好。
二线治疗：既往一线治疗失败的患者	纳武利尤单抗依维莫司	纳武利尤单抗治疗组的中位总生存期显著延长 5～6 个月；毒副作用发生率显著更低，患者的生活质量得到明显改善。

联合用药有助于改善疗效和安全性，今后可能成为晚期转移性肾癌的一线标准方案。如表 3 所示，目前有多种新药联合方案正处于研发阶段。

表 3. 处于研发阶段的新药联合方案

新药联合方案	作用机制
阿维鲁单抗 + 阿西替尼	程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂 +TKI
派姆单抗 + 阿西替尼	程序性死亡分子 1（programmed death-1, PD-1）抑制剂 + TKI
派姆单抗 +仑伐替尼	PD1 + TKI
纳武利尤单抗+卡博替尼±伊匹单抗	PD1 + TKI ± CTLA-4 抗体
AGS-003 + 舒尼替尼	自体树突状细胞疫苗 + TKI

近年来，随着对抗肿瘤机制的深入了解，新药陆续上市，使得晚期肾癌的治疗方案不断推陈出新。由早期的细胞因子疗法进展至目前的靶向治疗和免疫疗法，而今后联合方案将可能成为晚期肾癌的一线标准方案，从而进一步提高临床疗效。