免疫治疗热门问答（二）：研究篇

7、免疫治疗如此新，关于它们的研究证据充分吗？我们会不会成为“小白鼠”？

广义的肿瘤免疫治疗最早开始于1893年，在PD-1/PD-L1抑制剂出现之前，白介素-2、干扰素等免疫相关药物都曾用于肿瘤治疗。

1987年，美国学者Jim Allison发现了CTLA-4；1989年，以色列学者Zelig Eshhar开发了第一代CAR-T细胞；1992年，日本学者Tasuku Honjo发现了PD-1；1999年，美国华裔学者陈列平发现了PD-L1。之后，伴随着以PD-1/PD_L1抑制剂为代表的几种免疫检查点药物的上市，免疫治疗成为肿瘤领域最炙手可热的“明星”。

任何一款新药上市，都需要经过基础研究、动物实验和人体试验这3个步骤。在正式上市前，需经过I~III期人体试验的验证。其中，I期试验观察人体对新药的耐受度和药代动力学（安全性评估）；II期试验主要评价药物疗效；III期试验是对药物疗效和安全性的确认，并检验新药的最适剂量，最终为药物申请注册审查提供充分的证据。此外，在新药上市后，还会进行IV期临床试验，考察广泛使用条件下药物的疗效和不良反应。

目前已获得美国FDA批准的5个PD-1/PD-L1抑制剂和它们的适用范围，都有明确的人体试验数据。因此，在适应证内使用这些药物治疗，并非“试药”，更谈不上成为“小白鼠”。国外上市的药物，在进入我国之前，还需要在中国患者中开展临床试验，进一步验证安全性和疗效。

8、目前PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验多数是在国外开展的，疗效和安全性数据可以类推到中国人吗？

由于药代动力学（药物代谢快慢不同）和药效学（起效剂量和最大可耐受剂量不同）方面的差异，同一个药物在不同种族的患者之间可能出现疗效、安全性、剂量和给药方案的差异。基于安全性的考虑，《药品注册管理办法》中规定，国外上市的药物在进入中国之前，需要在中国患者中开展临床研究。

目前已获得FDA批准用于NSCLC治疗的4个PD-1/PD-L1抑制剂中，Nivolumab已率先取得了中国患者的疗效数据——CHECKMATE078研究。该研究只入组东亚人群（尤其是中国人），结果发现，与化疗相比，nivolumab使疾病进展风险降低23%，而且在鳞癌患者中效果更好。吸烟是我国肺癌的主要发病原因，而吸烟患者中腺癌更少，Nivolumab在鳞癌中效果更优，对于我国患者可能是个好消息。

Pembrolizumab、Atezolizumab和Durvalumab招募中国肺癌患者的研究（包括IMPOWER 133、IMPOWER010、NCT02273375、KEYNOTE032等十余项研究）正在进行中，它们的结果将会回答我们的共同疑问——PD-1/PD-L1抑制剂引入我国是否会“水土不服”。

9、我从哪里可以获取临床试验的机会呢？国内有哪些临床试验正在招募？

美国FDA批准可用于NSCLC的PD-1/PD-L1抑制剂主要是Pembrolizumab （默沙东公司生产）、Nivolumab（由百时美施贵宝公司生产）、Atezolizumab（由罗氏公司生产）、Durvalumab（由阿斯利康公司生产），目前均有招募中国患者的研究正在开展。

此外，我国的信达生物、恒瑞医药、百济神州、君实生物、正大天晴等公司生产的国产PD-1/PD-L1抑制剂（都还没有获批上市）的研究也均在开展中。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台的信息，下表总结了目前正在开展的包含NSCLC和小细胞肺癌患者在内的PD-1/PD-L1抑制剂临床试验。需要说明的是，这些信息是处于动态更新中的，请您以咨询医生获得的信息为准。

如果想要参与临床试验获得PD-1/PD-L1抑制剂治疗，您需要和您的主治医生进行沟通，由医生来判断您是否符合入组条件并帮您申请。

类型	药物	公司	注册试验号	试验状态	适应证	试验阶段
PD-1抑制剂	Nivolumab	BMS	CTR20170731	进行中，尚未招募	经治的晚期或复发性实体瘤	III期
			CTR20170694	进行中，招募中	广泛期小细胞肺癌	III期
			CTR20170541	进行中，招募中	晚期或转移性NSCLC（EGFR突变阳性、T790M突变阴性、一线TKI治疗失败）	III期
			CTR20170340	进行中，招募中	NSCLC	III期
			CTR20160578	进行中，招募完成	局限期或广泛期小细胞肺癌	III期
			CTR20150767	进行中，招募完成	晚期或转移性NSCLC	III期
			CTR20171020	进行中，招募中	NSCLC	其他
			CTR20150755	进行中，尚未招募	晚期或复发性实体瘤	其他
	Pembrolizumab	默沙东	CTR20170044	进行中，招募中	转移性鳞状NSCLC	III期
			CTR20160205	进行中，招募中	含铂治疗后疾病进展且PD-L1表达阳性的NSCLC	其他
			CTR20160097	进行中，招募完成	PD-L1表达阳性、初治的晚期或转移性NSCLC	其他
	SHR-1210	恒瑞	CTR20170322	进行中，招募中	晚期NSCLC	III期
			CTR20170299	进行中，招募中	晚期NSCLC	II期
			CTR20170090	进行中，招募中	联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC	II期
			CTR20160248	进行中，招募中	实体瘤	I期
			CTR20160175	进行中，招募中	晚期实体瘤	I期
	IBI308	信达	CTR20160735	进行中，招募中	实体瘤	I期
			CTR20170380	进行中，招募中	晚期或转移性鳞状NSCLC	其他
	BGB-A317	百济神州	CTR20171112	进行中，招募中	NSCLC	其他
			CTR20170361	进行中，招募中	肺癌	其他
			CTR20160871	进行中，招募中	实体瘤	I～II期
	JS001	君实	CTR20180275	进行中，招募中	晚期NSCLC	其他
			CTR20160274	进行中，招募中	晚期或复发恶性肿瘤	I期
PD-L1抑制剂	Atezolizumab	罗氏	CTR20171629	进行中，尚未招募	初治晚期或复发性或转移性NSCLC	其他
			CTR20170064	进行中，招募中	既往未接过化疗的IV期非鳞NSCLC	III期
			CTR20160988	进行中，招募中	广泛期小细胞肺癌III期	其他
	Durvalumab	阿斯利康	CTR20170012	进行中，招募中	晚期NSCLC	III期
	TQB2450	正大天晴	CTR20180272	进行中，尚未招募	晚期恶性肿瘤	I期
	KN035	思路迪/康宁杰瑞	CTR20170036	进行中，招募中	晚期实体瘤	I期

（注：BMS，百时美施贵宝；TKI，酪氨酸激酶抑制剂）

主要承担这些试验的医院和试验负责人包括：广东省人民医院吴一龙、中山大学肿瘤防治中心张力、吉林省肿瘤医院程颖、中国医学科学院肿瘤医院石远凯、上海市肺科医院周彩存、上海市胸科医院陆舜等。

注：药物临床试验登记与信息公示平台; http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/main