免疫检查点抑制剂发展简史

一、PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1分布在淋巴细胞表面，作用是为免疫系统“踩刹车”，学名叫“免疫检查点”。肿瘤细胞可以表达 PD-1的“配体”——PD-L1，它与 PD-1结合后，能抑制淋巴细胞，逃避免疫系统的“追杀”。因此，如果有一种抗体能抑制 PD-1 或PD-L1 ，就能恢复淋巴细胞活性，使免疫系统有效攻击肿瘤。这就是PD-1/PD-L1抑制剂的由来。

1992年，日本学者首先发现了PD-1，将它命名为程序性死亡受体1（Program death-1，PD-1）。

2003年，美国耶鲁大学陈列平教授率先将 PD-L1抗体引入肿瘤治疗，发现阻断PD-L1 能治愈60%的患肿瘤小鼠。

首个PD-1 抗体纳武单抗（Nivolumab）在2006年开始临床研究，2012年初显成效。I期研究显示，接受过多种治疗的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，使用Nivolumab仍有17%左右的缓解率。

2015年，Nivolumab经美国FDA 批准，成为首个治疗晚期NSCLC的免疫检查点抑制剂，开创了肺癌免疫治疗的新时代。2018年6月15日，纳武单抗在我国上市，用于治疗肺癌。

FDA批准用于肺癌的这类药物还有派姆单抗（Pembrolizumab）、阿替唑单抗（Atezolizumab）和德鲁瓦单抗（Durvalumab）。

二、CTLA-4抑制剂

与PD-1类似，淋巴细胞表面的CTLA-4受体与它的配体结合后，也会抑制淋巴细胞激活。因此，针对 CTLA-4 的抗体能恢复淋巴细胞识别和攻击肿瘤的能力。

CTLA-4于1987年被发现。1996年，研究证实，抗 CTLA-4 抗体能促使免疫系统杀伤肿瘤。2001年，首个 CTLA-4 抗体伊匹木单抗（Ipilimumab）也在晚期前列腺癌和黑色素瘤中开始研究。

目前，多项 Ipilimumab 治疗晚期肺癌的研究正在国内外进行，包括联合Nivolumab和传统化疗。临床证实，它们可以延长晚期肺癌患者的生存时间，副作用也比化疗小。

除此之外，针对其他免疫检查点分子的药物也在研究当中。

延伸阅读：

什么是免疫治疗？它为什么能治疗肺癌？

免疫系统是保护我们不受外界疾病侵袭的关键屏障。它在大多数情况下能识别肿瘤细胞，将其扼杀在摇篮中。但是，少数肿瘤细胞具有逃脱免疫监视的能力，这称为免疫逃逸，甚至让免疫细胞反过来促进“自己”生长。近几年非常热门的免疫治疗，可以为免疫系统“擦亮双眼”、让它重新识别肿瘤细胞，或者通过增强免疫反应来抵抗肿瘤。这被认为是继手术、放疗、化疗及靶向治疗之后，对肿瘤有明确效果的又一重要治疗方法，被《科学》杂志列为2013年世界科学的10大发现之首。

目前已被证实、对肺癌有效的免疫疗法只有免疫检査点抑制剂。而另一些方法如CAR-T等仍处于研究阶段，能否用于临床尚未确定。