沙库巴曲缬沙坦钠片说明书

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沙库巴曲缬沙坦钠片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

【药品名称】

通用名称：沙库巴曲缬沙坦钠片

商品名称：诺欣妥^®（Entresto^®）

英文名称：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets

汉语拼音：Shakubaqu Xieshatan Na Pian

【成份】

本品活性成份：沙库巴曲缬沙坦钠

化学名称：十八钠
六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1′-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸) 六(N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水（1/15）

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₈NNaO₅･C₂₄H₂₇N₅Na₂O₃･2½ H₂O

分子量：957.99

【性状】

本品为紫白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有”LZ“字样，另一面凹刻有”NVR“字样（50mg规格）、或淡黄色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有”L1“字样，另一面凹刻有”NVR“字样（100mg规格）、或淡粉色椭圆形薄膜衣片，—面凹刻有”L11“字样，另一面凹刻有”NVR“字样（200mg规格）。

【适应症】

用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ–Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用。

【规格】

以沙库巴曲缬沙坦计：（1）50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）；

（2）100mg（沙库巴曲49mg/缬沙坦51mg）；

（3）200mg（沙库巴曲97mg/缬沙坦103mg）。

【用法用量】

本品可以与食物同服，或空腹服用(参见【药代动力学】)。

由于与ACE抑制剂合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与ACEI合用。如果从ACEI转换成本品，必须在停止ACE抑制剂治疗至少36小时之后才能开始应用本品（参见【禁忌】）。

推荐本品起始剂量为每次100 mg，每天两次。在目前未服用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）的患者或服用低剂量上述药物的患者中，用药经验有限，推荐本品的起始剂量为50mg，每天两次。根据患者耐受情况，本品剂量应该每2至4周倍增一次，直至达到每次200mg每天两次的目标维持剂量。

血钾水平＞5.4 mmol/l的患者不可开始给予本品治疗。SBP＜100 mmHg的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于100mmHg≤SBP至110 mmHg的患者，应考虑起始剂量为50mg，每天两次。

如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压≤95 mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品（参见【注意事项】）。

本品具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，故不应与ARB合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

特殊人群

肾功能损害患者：

轻度肾功能损害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m²）患者不需要调整起始剂量。

中度肾功能损害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m²）患者应考虑起始剂量为每次50mg，每天两次。由于在重度肾功能损害患者（eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2）中的用药经验非常有限，因此这类患者应慎用本品，推荐起始剂量为每次50mg，每天两次。

没有在终末期肾病患者中的使用经验，因此不建议此类患者使用本品。

肝功能损害：

轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者不需要调整起始剂量。

中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者的推荐起始剂量为每次50mg，每天两次。在患者能够耐受的情况下，可以每2-4周倍增一次本品剂量，直至达到目标维持剂量200mg每天两次。

不推荐重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者应用本品（参见【药理毒理】）。

老年患者（65岁以上）：

65岁以上患者无需进行剂量调整。

【不良反应】

本品可导致以下具有临床意义的不良反应：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症，详见注意事项。

临床试验经验：

由于临床试验是在不同条件下开展的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在其他临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且在临床试验中观察到的这种药物的不良反应发生率可能无法反映实际应用中观察到的发生率。

试验PARADIGM-HF中，在进入比较沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥）和依那普利的随机双盲阶段之前，要求受试者完成分别为期15天和29天（中位值）序贯的依那普利导入期和诺欣妥导入期。依那普利导入期有1102名患者（10.5%）永久终止研究，5.6%是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.7%）、高钾血症（1.7%）和低血压（1.4%）。诺欣妥导入期，另外10.4%的患者永久终止治疗，5.9%是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.8%）、低血压（1.7%）和高钾血症（1.3%）。由于这一导入期设计，下面描述的不良反应发生率低于预期的实际应用中的发生率。

双盲阶段评价了4203名诺欣妥治疗患者、4229名依那普利治疗患者的安全性。PARADIGM-HF研究中，随机至诺欣妥组的患者接受长达4.3年的治疗，中位暴露持续时间为24个月；3271名患者接受了一年以上的治疗。450名（10.7%）诺欣妥治疗患者、516名（12.2%）依那普利治疗患者在双盲阶段因不良事件终止治疗。

双盲阶段≥5% 诺欣妥治疗患者发生的不良反应如表1所示。

表1. 双盲阶段≥5% 诺欣妥治疗患者报告的不良反应

 

试验PARADIGM-HF中，依那普利导入期和诺欣妥导入期的血管性水肿发生率均为0.1%。双盲阶段，诺欣妥治疗患者血管性水肿发生率高于依那普利治疗患者（分别为0.5%和0.2%）。诺欣妥治疗的黑人患者和依那普利治疗的黑人患者中血管性水肿发生率分别为2.4%和0.5%（参见【注意事项】）。

在PARADIGM-HF研究的双盲阶段，依那普利组、诺欣妥组的Orthostasis发生率分别为1.1%、2.1%。与依那普利治疗患者相比（1.3%），1.9%的诺欣妥治疗患者报告了跌倒。

实验室异常：

血红蛋白和红细胞压积

在PARADIGM-HF研究的双盲阶段，诺欣妥组和依那普利组均有大约5%的治疗患者观察到血红蛋白/红细胞压积降低>20%。

血清肌酐

依那普利导入期1.4%的患者、诺欣妥导入期2.2%的患者观察到血清肌酐升高 >50%。双盲治疗阶段，诺欣妥组和依那普利组均有大约16%的患者血清肌酐升高>50%。

血清钾

依那普利和诺欣妥导入期，均观察到大约4%患者的钾浓度>5.5 mEq/L。双盲治疗阶段，诺欣妥组和依那普利组均有大约16%的患者钾浓度>5.5 mEq/L。

【禁忌】

禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。

禁止与ACEI合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止ACEI治疗36小时之后才能服用本品。

禁用于存在ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。

禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。

在2型糖尿病患者中，禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。

禁用于中期和晚期妊娠患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【注意事项】

警告：胚胎毒性

怀孕妇女应用本品可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素–血管紧张素系统的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用本品。但是，如果没有合适的替代治疗（替代影响肾素–血管紧张素系统的药物），并且认为本品可挽救母亲生命，则告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。

血管性水肿：

诺欣妥可能导致血管性水肿。在研究PARADIGM-HF的双盲阶段，0.5%的诺欣妥治疗患者和0.2%的依那普利治疗患者发生了血管性水肿（参见【不良反应】）。如果发生血管性水肿，立即停用诺欣妥，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用诺欣妥。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，虽然应用抗组胺药有助于缓解症状。

伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以确保患者气道通畅。

应用诺欣妥时黑人中血管性水肿发生率高于非黑人患者。

有血管性水肿既往史的患者应用诺欣妥时血管性水肿风险可能增加（参见【不良反应】）。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者不应该使用诺欣妥（参见【禁忌】）。

肾素–血管紧张素–醛固酮系统（RAAS）的双重阻滞：

因有发生血管性水肿的风险，诺欣妥不得与ACEI合用。必须在ACEI末次给药36小时之后才能开始应用诺欣妥。如果停止诺欣妥治疗，必须在诺欣妥末次给药36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】、【用法用量】和【药物相互作用】）。

诺欣妥与直接肾素抑制剂（如阿利吉仑）合用需警慎（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。在2型糖尿病患者中禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【禁忌】）。

因具有拮抗血管紧张素II受体的活性，诺欣妥不应与ARB合用（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

低血压：

诺欣妥可降低血压并可能造成症状性低血压。肾素–血管紧张素系统被激活的患者（例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者）风险更大。研究PARADIGM-HF双盲阶段，18%的诺欣妥治疗患者和12%的依那普利治疗患者报告了低血压不良事件（参见【不良反应】），两个治疗组大约1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。在给予诺欣妥之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低诺欣妥剂量或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。

肾功能损害：

由于抑制肾素–血管紧张素–醛固酮系统（RAAS），预期易感个体应用诺欣妥治疗可能出现肾功能减退。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，诺欣妥组和依那普利组均有5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件（参见【不良反应】）。在肾功能取决于肾素–血管紧张素–醛固酮系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭患者），应用ACEI和ARB治疗可伴发少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低诺欣妥剂量或暂停给药（参见【用法用量】—特殊人群和【药代动力学】）。

与影响肾素–血管紧张素–醛固酮系统的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，诺欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用诺欣妥并建议进行肾功能监测。

高钾血症：

通过作用于RAAS，应用诺欣妥治疗时可能发生高钾血症。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，12%的诺欣妥治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件（参见【不良反应】）。要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要降低诺欣妥剂量或暂停给药（参见【用法用量】）。

NYHA功能分级IV级患者：

由于在NYHA功能分级Ⅳ级的患者中的临床经验有限，此类患者开始诺欣妥治疗时应慎重。

B型利钠肽（BNP）：

B型利钠肽（BNP）是脑啡肽酶的底物。对于接受诺欣妥治疗的患者而言，B型利钠肽（BNP）并不是心力衰竭的合适的生物标志物。

肝功能损害患者：

在中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）或AST/ALT值高于正常上限两倍的患者中的临床用药经验有限。在这些患者中，暴露量可能增高，且未确立安全性特征。因此建议此类患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者（Child-Pugh C 级）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：

动物数据：

器官形成期间，大鼠给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦100mg/kg/日（以AUC计，≤最大推荐人体剂量[MRHD] 200mg每天两次的0.14倍[LBQ657，活性代谢产物]和1.5倍[缬沙坦]），兔给药剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg日（以缬沙坦和LBQ657 AUC计，分别为MRHD的4倍和0.06倍），诺欣妥使胚胎–胎仔致死率增加。根据兔给药诺欣妥剂量≥沙库巴曲缬沙坦10mg/kg/日观察到的与母体毒性剂量相关的胎儿脑积水的低发生率，认为诺欣妥具有致畸性。诺欣妥对胚胎–胎仔的不良影响是因其血管紧张素受体拮抗剂活性所致。

大鼠出生前后发育研究（应用沙库巴曲剂量高达750mg/kg/日（以LBQ657 AUC计，4.5倍的MRHD）和缬沙坦剂量高达600 mg/kg/日（以AUC计，为0.86倍的MRHD））显示，器官形成期、妊娠期和哺乳期应用沙库巴曲缬沙坦可能会影响幼仔的发育和存活。

风险总结：

怀孕妇女应用诺欣妥可对胎儿造成损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素–血管紧张素系统的药物可降低胎儿肾脏功能，增加胎儿和新生儿的患病情况和死亡率。大多数流行病学研究（评估孕早期应用降压药后的胎儿异常）尚未将影响肾素–血管紧张素系统药物与其他降压药物相区别。动物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期间应用诺欣妥导致胚胎–胎儿致死率升高，在兔中具有致畸性。发现怀孕时，应考虑停用诺欣妥并改用替代药物治疗。但是，如果没有作用于肾素–血管紧张素系统的适当的替代药物治疗，且如果认为本品可挽救母亲生命，要告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。

临床考虑：

胎儿/新生儿不良反应：孕中期和孕晚期应用影响肾素–血管紧张素系统药物的怀孕妇女出现羊水过少可导致以下情况：胎儿肾功能减退导致无尿和肾功能衰竭、胎儿肺发育不全、骨骼变形（包括颅骨发育不全）、低血压和死亡。

进行系列超声检查以评估羊膜腔内环境。根据妊娠周数进行胎儿检测可能是合适的。但患者和医生应该了解，有可能在胎儿已经出现了持续的不可逆性损害之后才出现羊水过少。如果观察到羊水过少，要考虑替代药物治疗。有诺欣妥宫内暴露史的新生儿要密切观察是否出现低血压、少尿和高钾血症。有诺欣妥宫内暴露史的新生儿如果发生少尿或低血压，要升高血压和增加肾脏灌注。可能需要换血疗法或透析疗法作为逆转低血压和替代肾功能的手段。

哺乳：

哺乳大鼠口服给药[¹⁴C] 沙库巴曲缬沙坦钠（沙库巴曲15mg/缬沙坦15mg/kg）之后观察到LBQ657转移到乳汁中。哺乳大鼠单次口服给药[¹⁴C] 缬沙坦3mg/kg后观察到缬沙坦转移到乳汁中。

风险总结：没有人乳汁中出现沙库巴曲/缬沙坦的信息、没有对母乳喂养的婴儿或乳汁生成的影响作用的信息。由于母乳喂养的婴儿暴露于沙库巴曲/缬沙坦存在发生严重不良反应的可能性，要告知哺乳妇女在本品治疗期间不推荐哺乳。

【儿童用药】

尚未确定诺欣妥在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

尚未观察到老年（≥65岁）或高龄（≥75岁）患者与总体人群之间存在有临床相关性的药代动力学差异（参见【药代动力学】）。

【药物相互作用】

禁忌合用：

ACEI：诺欣妥禁忌合用ACEI，因为在抑制脑啡肽酶（NEP）的同时应用ACEI可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂ACEI 36小时之后才能开始应用诺欣妥。必须在应用最后一剂诺欣妥36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】和【用法用量】）。

阿利吉仑：在2型糖尿病患者中，诺欣妥禁忌合用阿利吉仑（参见【禁忌】）。肾功能损害（eGFR<60 mL/min/1.73 m²）患者应用本品时避免合用阿利吉仑。

不推荐合用：

由于本品含有血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦，应避免合用ARB。（参见【注意事项】）。

需谨慎的合并用药：

他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的作用，因此诺欣妥可能会增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀类药物）全身暴露量。合用诺欣妥时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，诺欣妥合用他汀类药物时应谨慎。

西地那非：与诺欣妥单独给药相比，高血压患者在诺欣妥达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低。因此，应用诺欣妥患者在开始应用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)抑制剂时应谨慎。

合用有可预见的相互作用：

钾：在合用保钾利尿剂（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如，螺内酯、依普利酮）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。如果诺欣妥合用这些药物，建议监测血清钾（参见【注意事项】）。

非甾体类抗炎药（NSAID，包括选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂））：在老年患者、血容量不足患者（包括应用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者中，诺欣妥合用NSAID时可能使肾功能损害加重的风险增加，可能导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，建议合用诺欣妥和NSAID的患者在开始治疗或调整治疗时进行肾功能监测。这些效应通常是可逆的。应定期监测肾功能。

锂剂：尚未研究诺欣妥与锂剂之间的药物相互作用可能性。在锂剂合用ACEI或ARB期间已经有血清锂浓度可逆性升高和毒性的报告。如果合并使用利尿剂，则锂剂毒性风险可能会进一步增加。因此，在诺欣妥与锂剂合用期间应密切监测血清锂水平。

转运蛋白：沙库巴曲活性代谢产物（LBQ657）和缬沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物；缬沙坦也是一种MRP2底物。因此，在诺欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制剂（例如利福平，环孢菌素）或MRP2抑制剂（例如利托那韦）时可能增加LBQ657或缬沙坦的全身暴露量。在开始或结束合用这类药物时需谨慎。

无明显的相互作用：

诺欣妥合用呋塞米、地高辛、华法林、氢氯噻嗪、氨氯地平、奥美拉唑、卡维地洛、静脉注射硝酸甘油、或同时服用左炔诺孕酮/炔雌醇复方制剂时，没有观察到具有临床意义的药物相互作用。预计与阿替洛尔、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之间不存在相互作用。

诺欣妥与二甲双胍合用会使二甲双胍的Cmax和AUC均下降23%。这些结果的临床意义仍未知。因此，在接受二甲双胍的患者开始诺欣妥时需评估患者的临床状态。

CYP 450相互作用：

体外代谢研究表明基于CYP 450的药物相互作用可能性低，因为诺欣妥经CYP450酶途径的代谢有限。诺欣妥对CYP450酶不具有诱导或抑制作用。

【药物过量】

人体受试者诺欣妥用药过量的数据有限。健康志愿者研究显示，诺欣妥单次给药1200 mg、多次给药900 mg（14天）的耐受良好。

由于诺欣妥具有降低血压作用，药物过量时最有可能出现的症状是低血压。应给予对症治疗。

因诺欣妥的蛋白结合率高，不太可能通过血液透析清除诺欣妥。

【临床试验】

临床试验给药是基于沙库巴曲缬沙坦钠片中两种成分的总量，即50 mg、100 mg和200 mg。

研究PARADIGM-HF

研究PARADIGM-HF是一项多国家、随机、双盲研究，在8,442名有症状的心脏收缩功能障碍（左心室射血分数≤ 40%）的慢性心力衰竭（NYHA II – IV级）成人患者中比较沙库巴曲缬沙坦钠片相对于依那普利的作用。患者必须是已接受过至少4周ACEI或ARB治疗以及在接受最大耐受剂量β受体阻断剂治疗的患者。排除基线时收缩压 < 100 mmHg患者。

研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住院的复合终点风险方面，确定沙库巴曲缬沙坦钠片是否优效于单独给予RAS抑制剂（依那普利）。

停用目前正在使用的ACEI或ARB治疗后，患者进入一个序贯、单盲导入期，期间患者接受依那普利10 mg每天两次治疗，随后应用沙库巴曲缬沙坦钠片100 mg每天两次治疗，然后增加至200 mg每天两次。成功完成序贯导入期的患者随机接受沙库巴曲缬沙坦钠片200 mg （N=4209）每天两次或依那普利10 mg （N=4233）每天两次。主要终点是CV死亡或HF住院复合终点中的首例事件。中位随访持续时间是27个月，患者治疗长达4.3年。

研究人群中66%为高加索人，18%为亚洲人，5%为黑人；平均年龄64岁，78%为男性。随机时，70%患者为NYHA II级，24%为NYHA III级，0.7%为NYHA IV级。平均左室射血分数为29%。60%患者的心力衰竭基础病因是冠心病；71%有高血压病史，43%有心肌梗死病史，37%的患者eGFR< 60 mL/min/1.73m²，35%患有糖尿病。大多数患者正在应用β受体阻断剂（94%）、盐皮质激素受体拮抗剂（58%）和利尿剂（82%）。少数患者装有植入式心脏复律除颤器（ICD）或心脏再同步化治疗除颤器（CRT-D）（15%）。

研究PARADIGM-HF显示，根据至事件时间的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点风险方面，沙库巴曲缬沙坦钠片优效于RAS抑制剂（依那普利）（风险比[HR]：0.80，95%置信区间[CI], 0.73, 0.87, p <0.0001）。治疗作用反映为心血管死亡和心力衰竭住院均减少；参见表2和图3。心血管死亡中猝死占45%，其次是泵衰竭占26%。

沙库巴曲缬沙坦钠片也可改善总生存期（HR 0.84；95% CI [0.76, 0.93]，p= 0.0009）（表2）。该发现完全是因为应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗时心血管死亡率降低所致。

表2. 主要复合终点及其组分和全因死亡的治疗效应

*没有预先计划对主要复合终点组分分析进行多样性调整。

**包括死亡前曾发生心力衰竭住院的受试者

 

下图（图1）Kaplan-Meier曲线显示了至首次发生主要复合终点的时间（A）、任何时间至发生心血管死亡的时间（B）、至首次发生心力衰竭住院的时间（C）。

图1    . 主要复合终点（A）、心血管死亡（B）和心力衰竭住院（C）的Kaplan-Meier曲线

图A

图B                             图C

 

 

 

 

 

 

 

观察了人口统计学特征、基线疾病特征和基线伴随药物对结局的影响，数据显示，所观察的各亚组间主要复合终点的结果一致（图2）。

 

图2. 主要复合终点（CV死亡或HF住院）-亚组分析

 

注：上图显示了不同亚组的效应，这些亚组均基于基线特征。所示95%置信区间没有考虑所做比较的次数，并且可能没有反映对所有其他因素进行校正后特定因素的效应。不应该过度解读各组间显示出的明显同质性或异质性。

 

在PARADIGM-HF研究中，中国大陆有353名患者随机入组（诺欣妥组n=177，依那普利组n=176）。这353名中国患者中，32%的患者年龄在65岁以上。在诺欣妥组，研究结束时86%的患者仍在接受200 mg每天两次的目标剂量治疗（平均每日剂量367mg）。在依那普利组，研究结束时79%的患者仍在接受10mg每天两次的目标剂量治疗（平均每日剂量18.7 mg）。亚组分析证实，这353名中国患者的结果与整体研究结果基本一致。

【药理毒理】

药理作用

沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素II的1型受体（AT1）。通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素II作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用，还可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮释放。

毒理研究

遗传毒性：

沙库巴曲缬沙坦钠和沙库巴曲的Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。LBQ657的体外染色体畸变试验结果为阴性。

生殖毒性：

大鼠给药剂量高达150 mg/kg/天[以缬沙坦和LBQ657的AUC计，分别≤1.0倍和≤0.18倍的人体最大推荐剂量（MRHD）] 时，未见沙库巴曲缬沙坦钠对生育力或早期胚胎发育有明显影响。妊娠大鼠给药剂量≥100 mg/kg/天[以AUC计，≤0.72倍MRHD]、妊娠兔给药剂量≥ 10 mg/kg/天[以缬沙坦和LBQ657 AUC计，分别为MRHD的2倍和0.03倍]时，未见胚胎–胎仔死亡率增加。根据兔给药剂量≥ 10 mg/kg/天时，观察到低发生率的与母体毒性剂量相关的胎仔脑积水，认为沙库巴曲缬沙坦钠具有影响胎仔生长发育的作用。沙库巴曲缬沙坦钠的胚胎–胎仔不良影响是其血管紧张素受体拮抗活性所致（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

大鼠围产期毒性试验中，沙库巴曲给药剂量高达750mg/kg/天 [以AUC计，为2.2倍MRHD]和缬沙坦剂量高达600 mg/kg/天[以AUC计，为0.86倍MRHD]，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可见对胎仔/幼仔发育和存活的影响。

幼龄（2~4岁）食蟹猴连续2周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠50mg/kg/天，评估了对脑脊液和脑组织中淀粉样蛋白–b浓度的影响，可见脑脊液中Aβ 1-40、1-42和1-38水平升高；脑中Ab水平未出现相应升高。在一项为期2周的健康志愿者人体研究中未见脑脊液Aβ 1-40和1-42升高。食蟹猴连续39周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠剂量达300 mg/kg/天，未见脑中淀粉样蛋白–b蓄积。

致癌性：

小鼠和大鼠给予沙库巴曲的最高剂量分别为1200和400 mg/kg/天（以mg/m²计分别约为MRHD的29倍和19倍），小鼠和大鼠给予缬沙坦的最高剂量分别为160和200 mg/kg/天（以mg/m²计分别约为MRHD的4倍和10倍），未见沙库巴曲和缬沙坦有致癌作用。

 

【药代动力学】

吸收：

口服给药后，诺欣妥分解为沙库巴曲（随后进一步代谢为LBQ657）和缬沙坦，这三种物质分别在0.5小时、2小时和1.5小时达到血浆峰浓度。沙库巴曲和缬沙坦的口服绝对生物利用度分别约为≥ 60%和23%。

诺欣妥每天两次给药后，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦在3天内达到稳态水平。达到稳态时，沙库巴曲和缬沙坦没有显著蓄积，而LBQ657有1.6倍的蓄积。诺欣妥与食物同服对沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦全身暴露量的影响无临床意义。虽然诺欣妥与食物同服时缬沙坦暴露量降低，但这一暴露量降低未导致有临床意义的疗效减弱。因此，诺欣妥可以与食物同服，或空腹服用。

分布：

诺欣妥与血浆蛋白的结合率高（94~97%）。根据血浆暴露量与脑脊液暴露量的比较，LBQ657透过血脑屏障程度有限（0.28%）。缬沙坦和沙库巴曲的平均表观分布容积范围分别为75L和103L。

代谢：

沙库巴曲迅速通过酯酶转化为LBQ657；LBQ657没有明显的进一步代谢。缬沙坦代谢极少，因为以代谢产物形式的回收率仅占给药剂量约20%。在血浆中观察到低浓度羟基代谢产物（<10%）。由于CYP450酶极少介导沙库巴曲和缬沙坦代谢，预期在与影响CYP450酶的药物合用时不会对其药代动力学产生影响。

排泄：

口服给药后，52~68%的沙库巴曲（主要作为LBQ657）、~13%的缬沙坦及其代谢产物经尿液排泄；37~48%的沙库巴曲（主要作为LBQ657）、86%的缬沙坦及其代谢产物经粪便排泄。

沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的平均血浆消除半衰期（T_1/2）分别约为1.43小时、11.48小时和9.90小时。

药代动力学线性：

在所考察的剂量范围内（诺欣妥50 ~ 400 mg）沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的药代动力学呈线性。

特殊人群：

老年患者：与年轻受试者相比较，年龄大于65岁的受试者中LBQ657和缬沙坦暴露量分别增加了42%和30%。

儿童患者（18岁以下）：尚未在儿童患者中进行本品的药代动力学研究。

肾功能损害：

在轻度到重度肾功能损害患者中，观察到了肾功能与LBQ657全身暴露量之间存在相关性。与轻度肾功能损害（60 ml/min/1.73 m²
≤ eGFR ＜ 90 ml/min/1.73 m²）患者（研究PARADIGM-HF中入组的患者人数最多的组）相比，中度（30 ml/min/1.73 m²
≤ eGFR ＜ 60 ml/min/1.73 m²）和重度（15 ml/min/1.73 m²
≤ eGFR ＜ 30 ml/min/1.73 m²）肾功能损害患者中的LBQ657暴露量分别为1.4倍和2.2倍。与轻度肾功能损害患者相比，中度和重度肾功能损害患者中缬沙坦的暴露量是相似的。

尚未在接受血液透析患者中进行研究。但LBQ657和缬沙坦的血浆蛋白结合率高，因此不太可能通过血液透析有效清除。

肝功能损害：

与相匹配的健康受试者相比较，在轻度至中度肝功能损害的患者中沙库巴曲暴露量分别增加至1.5倍和3.4倍，LBQ657暴露量增加至1.5倍和1.9倍，缬沙坦暴露量增加至1.2倍和2.1倍。但是，与相匹配的健康受试者相比较，在轻度至中度肝功能损害的患者中，游离LBQ657暴露量分别增加至1.47倍和3.08倍，游离缬沙坦暴露量分别增加至1.09倍和2.20倍。

尚无本品在重度肝损伤、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者中的药代动力学研究数据。

种族：

在不同人种之间（高加索人、黑人、亚洲人（包括中国人）诺欣妥的药代动力学特征相似。

性别的影响：

在男性或女性受试者中，本品的药代动力学特征相似。

【贮藏】

25℃以下干燥处保存。

【包装】

PVC/PVDC包装；14片/盒、28片/盒。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20150417

【进口药品注册证号】

50mg：

100mg：

200mg：

【生产企业】

公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG

生 产 厂：Novartis Pharma Stein AG

生产地址：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

联系地址：
北京市昌平区永安路31 号

邮政编码： 102200

电话号码： 400 621 3132

800 810 1555 （座机拨打）

传真号码： 010 6505 7099

网
址：
www.novartis.com.cn