索磷布韦维帕他韦片说明书

薄膜衣片一面凹刻有”GSI”，另一面凹刻有”7916″。

【适应症】

本品用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

【规格】

每片含 400 mg 索磷布韦和 100 mg 维帕他韦。

【用法用量】

剂量

Epclusa 的推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物或不随食物服用（参见【药代动力学】）。

表 1：所有 HCV 基因型的推荐治疗方案和持续时间

a. 包括合并感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者和肝脏移植后 HCV 复发的患者（参见【注意事项】）。

与利巴韦林合用时，另请参考含利巴韦林药品的处方信息。

推荐以下给药方案，其中利巴韦林剂量每日分两次随食物服用：

表 2：与 Epclusa 联用向失代偿性肝硬化患者给药时利巴韦林的给药指南

如果利巴韦林用于患代偿期肝硬化的基因型 3 感染患者（移植前或移植后），则利巴韦林的推荐剂量为 1,000/1,200 mg（对于体重 < 75 kg 的患者，剂量为 1,000 mg，对于体重 ≥ 75 kg 的患者，剂量为 1,200 mg）。

关于利巴韦林剂量调整，请参考含利巴韦林药品的处方信息。

应指示患者如果在给药后 3 小时内发生呕吐，则应补服一粒 Epclusa 片剂。如果在给药超过 3 小时后发生呕吐，则无需补服 Epclusa（参见【药理毒理】）。

如果在正常时间 18 小时内漏服一剂 Epclusa，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间服用下一剂药物。若已超过 18 小时，则应指示患者等至平常用药时间服用下一剂 Epclusa。应指示患者不可服用两倍剂量的 Epclusa。

先前采用含 NS5A 的方案治疗失败的患者

可考虑 24 周 Epclusa + 利巴韦林治疗（参见【注意事项】）。

老年人

对于老年患者，无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整 Epclusa 剂量。尚未在重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m²）或需要进行血液透析的终末期肾病 (ESRD) 患者中评估 Epclusa 的安全性和疗效（参见【药代动力学】）。

肝功能损害

儿童人群

尚未确定 Epclusa 在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

给药方法

口服。

应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用（参见【药代动力学】）。由于味苦，建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。

【不良反应】

安全性特征总结

Epclusa 的安全性评估基于基因型 1、2、3、4、5 或 6 HCV 感染患者（患或未患代偿期肝硬化）的汇总 3 期临床研究数据，包括接受 12 周 Epclusa 治疗的 1,035 名患者。

对于接受 12 周 Epclusa 治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为 0.2%，出现任何严重不良事件的患者比例为 3.2%。在临床研究中，头痛、疲劳和恶心是在接受 12 周 Epclusa 治疗的患者中报告的最常见（发生率 ≥ 10%）的治疗引发不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者与接受 Epclusa 治疗的患者中的报告频率相似。

失代偿期肝硬化患者

已在一项开放标签研究中评估了 Epclusa 的安全性特征，在该研究中 CPT B 级肝硬化患者接受了 12 周 Epclusa 治疗(n = 90)、12 周 Epclusa + RBV 治疗 (n = 87) 或 24 周 Epclusa 治疗 (n = 90)。研究观察到的不良事件与失代偿期肝病的预计临床后遗症或当患者接受Epclusa与利巴韦林联合用药时，利巴韦林的已知毒性特征一致。

在接受 12 周 Epclusa + RBV 治疗的 87 名患者中，分别有 23% 和 7% 的患者在治疗期间的血红蛋白下降至低于 10 mg/dL 和 8.5 mg/dL。15% 的接受 12 周 Epclusa + RBV 治疗的患者因不良事件而停用了利巴韦林。

选定不良反应的说明

心律失常

当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物联合，并合用药物胺碘酮和/或降低心率的其他药品时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

疑似不良反应的报告

药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

【禁忌】

对活性成分或任一赋形剂出现超敏反应。

与强效 P-gp 诱导剂和强效 CYP 诱导剂联用

强效 P-糖蛋白 (P-gp)诱导剂 或强效细胞色素 P450 (CYP) 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草 [Hypericum perforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，并可能导致 Epclusa 失去疗效（参见【药物相互作用】）。

【注意事项】

警告：HCV 和 HBV 合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险

在开始 EPCLUSA 治疗前对所有患者进行当前或既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染迹象检测。已在正接受或已完成 HCV 直接作用抗病毒药物治疗及未接受 HBV 抗病毒治疗的 HCV/HBV 合并感染患者中报告了 HBV 再激活。一些病例导致了暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。在 HCV 治疗和治疗后随访期间监测 HCV/HBV 合并感染患者是否出现肝炎发作或 HBV 再激活。根据临床指征对 HBV 感染实施适当的患者管理。

Epclusa不应与含索磷布韦的其他药品同时给药。

严重心动过缓和心脏传导阻滞

当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药 物(DAA) 联合用药，并合用药物胺碘酮（含或不含其他降低心率的药品）一起使用时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。

整个索磷布韦加 DAA 的临床开发过程中，合并使用胺碘酮的的病例数量非常有限。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才在接受 Epclusa 治疗的患者中使用胺碘酮。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始 Epclusa 治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对明确存在高心动过缓风险的患者进行 48 小时的持续监测。

由于胺碘酮的半衰期较长，对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始 Epclusa 治疗的患者，也要进行适当监测。

应该提醒所有接受 Epclusa 与胺碘酮联合给药（含或不含其他降低心率的药品）的患者注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者在出现此类症状时须立即寻求医疗建议。

先前采用含 NS5A 的方案治疗失败的患者

尚无临床数据支持索磷布韦维帕他韦用于治疗先前采用含另一种 NS5A 抑制剂的方案治疗失败患者的疗效。然而，基于通常在采用含其他 NS5A 抑制剂的方案治疗失败的患者中观察到的 NS5A 耐药相关变异 (RAV)、维帕他韦的体外药理学及 ASTRAL 研究中纳入的存在基线 NS5A RAV 且未经 NS5A 相关治疗的患者中索磷布韦/维帕他韦的治疗结局，对于采用含 NS5A 的方案治疗失败和被认为有较高的临床疾病进展风险以及没有替代治疗选择的患者，可考虑 24 周 Epclusa + RBV 治疗。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整 Epclusa 剂量。尚未在重度肾功能损害 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 或需要进行血液透析的 ESRD 患者中评估 Epclusa 的安全性。对于肌酐清除率 < 50 mL/min 的患者，当 Epclusa 与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息（参见【药代动力学】）。

与中度 Pgp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂联用

中度 P-gp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致 Epclusa 的疗效降低。不建议此类药品与 Epclusa 联用（参见【药物相互作用】）。

与特定的 HIV 抗逆转录病毒治疗方案联用

已证明 Epclusa 可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和一种药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的 HIV 治疗方案一起使用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在 Epclusa 与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑 Epclusa 与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型 HIV 蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受 Epclusa 与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型 HIV 蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

CPT C 级肝硬化

尚未在 CPT C 级肝硬化患者中评估 Epclusa 的安全性和疗效（参见【不良反应】和【药理毒理】）。

肝脏移植患者

尚未评估肝脏移植后 HCV 感染患者使用 Epclusa 治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量（参见【用法用量】）进行Epclusa 治疗。

对驾驶及操作机械能力的影响

Epclusa 对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。

【孕妇及和哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦或 Epclusa 的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。

索磷布韦

关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见【药理毒理】）。

相对于推荐临床剂量下的人类暴露量，无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界（参见【药理毒理】）。

维帕他韦

动物研究已表明可能与生殖毒性相关（参见【药理毒理】）。

作为一种预防措施，妊娠期间不建议使用 Epclusa。

哺乳

尚不清楚索磷布韦、索磷布韦的代谢物或维帕他韦是否会分泌到人乳中。

动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物通过乳汁排出。

不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用 Epclusa。

生育力

尚无 Epclusa 影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明索磷布韦或维帕他韦对生育力产生有害影响。

如果利巴韦林与 Epclusa 联合使用，则参考利巴韦林的处方信息，了解关于妊娠、避孕和哺乳的详细建议。

尚未确定 Epclusa 在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

Epclusa 的临床研究纳入了 156 名年龄为 65 岁及以上的患者（占 3 期临床研究中患者总数的 12%）。在各治疗组间，≥ 65 岁的患者的应答率与 < 65 岁患者的应答率相似。

【药物相互作用】

由于 Epclusa 含索磷布韦和维帕他韦，单独使用这些活性物质时发现的任何相互作用均可能在使用 Epclusa 时发生。

Epclusa 影响其他药品的可能性

维帕他韦是药物转运体 Pgp、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)、有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。Epclusa 与这些转运体的底物类药品联用时，可能会增加此类药品的暴露量。关于与 P-gp（地高辛）、BCRP（瑞舒伐他汀）和 OATP（普伐他丁）的敏感底物的相互作用示例，请参阅表 3。

其他药品影响 Epclusa 的可能性

索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物。维帕他韦还是药物转运体 OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转换。Pgp 强效诱导剂或 CYP2B6、CYP2C8 或 CYP3A4 强效诱导剂类药品（例如利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致索磷布韦/维帕他韦的疗效降低。禁止此类药品与 Epclusa 联用（参见【禁忌症】）。中度 P-gp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致 Epclusa 的疗效降低。使用 Epclusa 时不建议与此类药品联用（参见【注意事项】）。与抑制 P-gp 或 BCRP 的药品联用可能会增加索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度。抑制 OATP、CYP2B6、CYP2C8 或 CYP3A4 的药品可能会增加维帕他韦的血浆浓度。预计不会出现有临床意义的、由 P-gp、BCRP、OATP 或 CYP450 抑制剂介导的与 Epclusa 之间的药品相互作用；Epclusa 可与 Pgp、BCRP、OATP 和 CYP 抑制剂联用。

使用维生素 K 拮抗剂治疗的患者

由于 Epclusa 治疗期间肝功能可能发生变化，所以建议密切监测国际标准化比值 (INR) 的数值。

Epclusa 与其他药品之间的相互作用

表 3 提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表（其中最小二乘几何平均值 [GLSM] 比的 90% 置信区间 [CI] 标示如下：在预先确定的相互作用界限范围之内”↔“，高于此范围”↑”或低于此范围”↓”）。所述药品相互作用基于使用索磷布韦/维帕他韦或维帕他韦和索磷布韦作为单一药剂开展的研究得出，或者其是使用索磷布韦/维帕他韦时可能发生的预计药品相互作用。此表并未包含全部。

a. 研究药品单独或联合用药的合用药物药代动力学平均值比 (90% CI)。无影响 = 1.00。

b. 所有相互作用研究均在健康志愿者中进行。

c. 以 Epclusa 给药。

d. 无药代动力学相互作用的界限范围为 70143%。

e. 这些药品属于能够预测到相似相互作用的类别。

f. 生物等效性/等效性界限范围为 80125%。

g. 无药代动力学相互作用的界限范围为 50-200%。

【药物过量】

索磷布韦和维帕他韦的最高记录剂量分别为单次给药 1,200 mg 和单次给药 500 mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量/暴露量的影响。

尚未提供针对 Epclusa 药物过量的特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。治疗 Epclusa 药物过量时需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物 GS331007，提取率为 53%。由于维帕他韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除维帕他韦。

【临床试验】

临床疗效和安全性

针对三项 3 期研究中患或未患代偿性肝硬化的基因型 1 至 6 HCV 感染患者、一项 3 期研究中患失代偿性肝硬化的基因型 1 至 6 HCV 感染患者以及一项 3 期研究中基因型 1 至 6 HCV 感染的 HCV/HIV-1 合并感染患者，评估了 Epclusa 的疗效，相关总结见表 4。

TN = 未接受过治疗的患者；TE = 接受过治疗的患者（包括接受过基于聚乙二醇干扰素 α + 利巴韦林、含或不含 HCV 蛋白酶抑制剂的治疗方案但治疗失败的患者）

当利巴韦林在 ASTRAL2 和 ASTRAL3 研究中与索磷布韦联用时或在 ASTRAL4 研究中与 Epclusa 联用时，利巴韦林剂量基于体重得出（对于 < 75 kg 的患者，每日 1,000 mg 分两次剂量给予；对于 ≥ 75 kg 的患者，剂量为 1,200 mg）并分两次剂量给予。根据利巴韦林处方信息执行了利巴韦林剂量调整。临床研究期间使用 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 检测（2.0 版）测定了血清 HCV RNA 值，定量下限 (LLOQ) 为 15 IU/mL。持续病毒学应答 (SVR12) 是确定 HCV 治愈率的主要终点，其定义为停止治疗后 12 周时 HCV RNA 低于 LLOQ。

在无肝硬化患者和患代偿性肝硬化患者中进行的临床研究

基因型 1、2、4、5 和 6 HCV 感染成人 – ASTRAL-1（研究 1138）

ASTRAL1 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在基因型 1、2、4、5 或 6 HCV 感染患者中评估了 12 周 Epclusa 治疗相较于 12 周安慰剂治疗。将基因型 1、2、4 或 6 HCV 感染患者以 5:1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组或 12 周安慰剂组。将基因型 5 HCV 感染患者纳入 Epclusa 组。按 HCV 基因型（1、2、4、6 和不确定）以及是否存在肝硬化对随机分配进行分层。

人口统计学信息和基线特征在 Epclusa 组和安慰剂组之间均衡。在 740 名接受治疗的患者中，中位年龄为 56 岁（范围：18 至 82）；60% 的患者为男性；79% 为白人；9% 为黑人；21% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；基因型 1、2、4、5 或 6 HCV 感染患者的比例分别是 53%、17%、19%、5% 和 7%；69% 携带非CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；74% 的患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；19% 患有代偿性肝硬化；32% 接受过治疗。

表 5 按 HCV 基因型列出了 ASTRAL1 研究的 SVR12。安慰剂组中无患者实现 SVR12。

表 5：按 HCV 基因型列出的研究 ASTRAL-1 中的 SVR12

GT = 基因型

a. 复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

b. 其他包括未实现 SVR12 且不符合病毒学失败标准的患者。

基因型 2 HCV 感染成人 – ASTRAL2（研究 1139）

ASTRAL2 是一项随机、开放标签研究，在基因型 2 HCV 感染患者中评估了 12 周 Epclusa 治疗相较于 12 周 SOF+RBV 治疗。将患者以 1:1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组或 12 周 SOF+RBV 治疗组。按是否存在肝硬化和既往治疗经历（未接受过治疗与接受过治疗）对随机分配进行分层。

两治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 266 名接受治疗的患者中，中位年龄为 58 岁（范围：23 至 81）；59% 的患者为男性；88% 为白人；7% 为黑人；33% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；62% 携带非CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；80% 的患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；14% 患有代偿性肝硬化；15% 接受过治疗。

表 6 列出了 ASTRAL2 研究的 SVR12。

a. 复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

b. 其他包括未实现 SVR12 且不符合病毒学失败标准的患者。

12 周 Epclusa 治疗显示在统计学上优于 (p = 0.018) 12 周SOF+RBV 治疗（治疗差异 +5.2%；95% 置信区间：+0.2% 至 +10.3%）。

基因型 3 HCV 感染成人 – ASTRAL3（研究 1140）

ASTRAL3 是一项随机、开放标签研究，在基因型 3 HCV 感染患者中评估了 12 周 Epclusa 治疗相较于 24 周 SOF+RBV 治疗。将患者以 1:1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组或 24 周 SOF+RBV 治疗组。按是否存在肝硬化和既往治疗经历（未接受过治疗与接受过治疗）对随机分配进行分层。

两治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 552 名接受治疗的患者中，中位年龄为 52 岁（范围：19 至 76）；62% 的患者为男性；89% 为白人；9% 为亚裔；1% 为黑人；20% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²；61% 携带非CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；70% 的患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；30% 患有代偿性肝硬化；26% 接受过治疗。

表 7 列出了 ASTRAL3 研究的 SVR12。

a. 复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

b. 其他包括未实现 SVR12 且不符合病毒学失败标准的患者。

12 周 Epclusa 治疗显示在统计学上优于 (p < 0.001) 24 周 SOF+RBV 治疗（治疗差异 +14.8%；95% 置信区间：+9.6% 至 +20.0%）。

表 8 列出了选定亚组的 SVR12。

a. 该亚组分析排除了 SOF+RBV 24 周组中肝硬化状态缺失的五名患者。

在失代偿性肝硬化患者中进行的临床研究 – ASTRAL4（研究 1137）

ASTRAL4 是一项在存在基因型 1、2、3、4、5 或 6 HCV 感染和 CPT B 级肝硬化的患者中进行的随机、开放标签研究。将患者以 1:1:1 的比例随机分入 12 周 Epclusa 治疗组、12 周 Epclusa + RBV 治疗组或 24 周 Epclusa 治疗组。按 HCV 基因型（1、2、3、4、5、6 和不确定）对随机分配进行分层。

各治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在 267 名接受治疗的患者中，中位年龄为 59 岁（范围：40 至 73）；70% 的患者为男性；90% 为白人；6% 为黑人；42% 的患者基线身体质量指数至少为 30 kg/m²。基因型 1、2、3、4 或 6 HCV 感染患者比例分别是 78%、4%、15%、3% 和 < 1%（1 名患者）。未纳入基因型 5 HCV 感染患者。76% 的患者携带非 CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；56% 的患者基线 HCV RNA 水平至少为 800,000 IU/mL；55% 接受过治疗；基线时分别有 90% 和 95% 的患者存在 CPT B 级肝硬化和终末期肝病 (MELD) 模型评分 ≤ 15。

表 9 按 HCV 基因型列出了 ASTRAL4 研究的 SVR12。

a. 对于基因型 2，n = 4；对于基因型 4，n = 4

b. 对于基因型 2，n = 4；对于基因型 4，n = 2

c. 对于基因型 2，n = 4；对于基因型 4，n = 2；以及对于基因型 6，n = 1。

表 10 列出了 ASTRAL4 研究中基因型 1 或 3 HCV 感染患者的病毒学结果。

基因型 2、4 或 6 HCV 感染患者均未出现病毒学失败。

a. 无基因型 1 HCV 感染患者出现治疗期病毒学失败。

b. 一名患者出现治疗期病毒学失败；此患者的药代动力学数据与治疗依从性不良一致。

c. 一名患者出现治疗期病毒学失败。

d. 其他包括未实现 SVR12 且不符合病毒学失败标准的患者。

ASTRAL-4 中在实现 SVR12 患者的 CPT 评分系统中发现的参数变化（所有 3 种治疗方案）如表 11 所示。

注：腹水的基线频率为：20% 不存在，77% 为轻度/中度，3% 为重度

脑病的基线频率为：38% 不存在，62% 为 1-2 级。

在 HCV/HIV-1 合并感染患者中进行的临床研究 – ASTRAL5 （研究 1202）

ASTRAL5 在合并感染 HIV-1 的基因型 1、2、3 或 4 HCV 感染患者中评估了 12 周的 Epclusa 治疗（允许 HCV 基因型 5 和 6，但并没有此类患者被纳入）。患者接受稳定的 HIV-1 抗逆转录病毒治疗，其包括恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或阿巴卡韦/拉米夫定与利托那韦增强的蛋白酶抑制剂（阿扎那韦、地瑞那韦或洛匹那韦）、利匹韦林、雷特格韦或恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯/艾维雷韦/考比司他联用。

在 106 名接受治疗的患者中，中位年龄为 57 岁（范围：25 至 72）；86% 的患者为男性；51% 为白人；45% 为黑人；22% 的患者基线身体质量指数至少为30 kg/m²；19 名患者 (18%) 患有代偿性肝硬化；29% 接受过治疗。总平均CD4+ 计数为 598 /μL （范围：183-1513 /μL）。

表 12 按HCV 基因型列出了ASTRAL5 研究的 SVR12。

GT = 基因型

a. 复发的分母是治疗期间最后一次评估时 HCV RNA < LLOQ 的患者人数。

b. 其他包括未实现 SVR12 且不符合病毒学失败标准的患者。

19 名患肝硬化的患者全部实现了SVR12。患有 HIV-1 的患者在治疗期间没有反弹，CD4+ 计数在治疗期间保持稳定。

【药理毒理】

药理作用

本品为索磷布韦与维帕他韦组成的复方制剂。

索磷布韦是丙肝非结构蛋白5B依赖性RNA聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物GS-461203(尿苷类似物三磷酸盐)被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA而终止复制，GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。

维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标NS5A。

抗病毒活性

索磷布韦和维帕他韦对实验室分离株中编码NS5B和NS5A序列的全长或嵌合复制子的50% 有效浓度 (EC₅₀) 值见表13。

表13：索磷布韦和维帕他韦对全长或嵌合实验室复制子的活性

NA = 未提供

a. 来自相同实验室复制子的多次实验平均值。

b. 检测中利用了携带源于基因型 2b、5a 或 6a 的 NS5B 基因的稳定嵌合 1b 复制子。

c. 数据来自全长NS5A复制子的不同分离株，或携带含 L31 或 M31 多态性的全长NS5A 基因的嵌合NS5A 复制子的不同分离株。

d. 数据来自携带 NS5A 氨基酸 9184 的嵌合 NS5A 复制子。

表14：索磷布韦和维帕他韦对临床分离株的复制子 EC₅₀ 值

NA = 未提供

40% 的人血清对索磷布韦的抗HCV活性无影响，但是会使维帕他韦抗基因型1a HCV复制子的抗HCV活性下降13倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。        

毒理研究

索磷布韦

遗传毒性：索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的3倍（雄）和15倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量暴露量的7倍（雄）和9倍（雌）。

维帕他韦

遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60 、 200 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量分别相当于人临床剂量暴露的约31倍和6倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的0.7倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的5倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。

致癌性：在SD大鼠进行104周致癌性试验和在RasH2小鼠中进行27周致癌性试验，结果提示给药SD大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg剂量未见致癌性，RasH2转基因小鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg剂量未见致癌性。

【药代动力学】

吸收

在健康成年受试者和慢性丙肝患者中评估了索磷布韦、GS331007 和维帕他韦的药代动力学特性。经口给予 Epclusa 后，索磷布韦吸收迅速，在给药后 1 小时观测到中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到 GS331007 的中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到维帕他韦的中位浓度峰值。

基于对 HCV 感染患者进行的人群药代动力学分析，索磷布韦 (n = 982)、GS331007 (n = 1,428) 和维帕他韦 (n = 1,425) 的稳态 AUC₀₂₄ 分别为 1,260、13,970 和 2,970 ng•h/mL。索磷布韦、GS331007 和维帕他韦的稳态 C_max 分别为 566、868 和 259 ng/mL。索磷布韦和 GS331007 的 AUC₀₂₄ 和 C_max 在健康成年受试者中与在 HCV 感染患者中相似。HCV 感染患者的维帕他韦 AUC_0-24 和 C_max 分别比健康受试者 (n = 331) 低 37% 和 41%。

食物影响

相对于空腹条件，随中度脂肪餐（~600 kcal，30% 脂肪）或高脂肪餐（~800 kcal，50% 脂肪）单次给予 Epclusa 后，维帕他韦 AUC_0inf 分别增加了 34% 和 21%，维帕他韦 C_max 分别增加了 31% 和 5%。中度或高脂肪餐分别使索磷布韦 AUC_0inf 增加了 60% 和 78%，但未显著影响索磷布韦 C_max。中度或高脂肪餐没有改变 GS331007 AUC_0inf，但使 C_max 分别增加了 25% 和 37%。随食物或不随食物服用 Epclusa 的 HCV 感染患者在 3 期研究中的应答率相似。可在不考虑食物的情况下给予 Epclusa。

分布

索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为 6165%，在 1 µg/mL 至 20 µg/mL 的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予 400 mg [¹⁴C]索磷布韦后，[¹⁴C]放射性的血液与血浆之比约为 0.7。

维帕他韦的人血浆蛋白结合率 > 99.5%，药物浓度为 0.09 μg/mL 至 1.8 µg/mL 时，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予 100 mg [¹⁴C]维帕他韦后，[¹⁴C]放射性的血液与血浆之比范围为 0.52 至 0.67。

生物转化

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸盐 GS461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A (CatA) 或羧酸酯酶 1 (CES1) 催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1 (HINT1) 进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷代谢产物 GS331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。索磷布韦和 GS331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。单次经口给予 400 mg [¹⁴C]-索磷布韦后，GS331007 约占总系统暴露量的 90% 以上。

维帕他韦是 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 的底物（转换率较低）。100 mg [¹⁴C]-维帕他韦单次给药后，血浆中的大部分 (> 98%) 放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原形药物是粪便中存在的主要类型。

消除

单次经口给予 400 mg [¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]放射性的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS331007 (78%)，另有 3.5% 以索磷布韦形式回收。这些数据表明 GS331007 的主要消除途径是肾清除。Epclusa 给药后，索磷布韦和 GS331007 的中位终末半衰期分别为 0.5 和 25 小时。

单次经口给予 100 mg [¹⁴C]-维帕他韦后，[¹⁴C]放射性的平均总回收率为 95%，其中粪便与尿中分别约回收了 94% 与 0.4%。维帕他韦原形药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的 77%，之后是单羟基化维帕他韦 (5.9%) 和去甲基化维帕他韦 (3.0%)。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。Epclusa 给药后，维帕他韦的中位终末半衰期约为 15 小时。

线性/非线性

在 25 mg 至 150 mg 剂量范围内，维帕他韦 AUC 以与剂量成比例的方式增加。在 200 mg 至 1,200 mg 剂量范围内，索磷布韦和 GS331007 AUC 与剂量近似成比例。

索磷布韦/维帕他韦体外药物间相互作用可能性

索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物，而 GS331007 不是。维帕他韦还是 OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转换。

维帕他韦是药物转运体 P-gp、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂，其与这些转运体的药物相互作用主要发生在吸收过程中。在临床相关血浆浓度下，维帕他韦不是肝转运体胆盐输出泵 (BSEP)、牛磺胆酸钠协同转运蛋白 (NTCP)、OATP2B1、OATP1A2 或有机阳离子转运体 (OCT) 1、肾转运体 OCT2、OAT1、OAT3 或多药耐药相关蛋白 2 (MRP2) 或多药物和毒素排出转运蛋白 (MATE) 1 或者 CYP 或尿苷葡糖醛酸基转移酶 (UGT) 1A1 酶的抑制剂。

索磷布韦和 GS331007 不是药物转运体 P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT1 的抑制剂。GS331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。

特殊人群中的药代动力学

种族和性别

对于索磷布韦、GS331007 或维帕他韦，未发现由种族或性别引起的临床相关药代动力学差异。

老年人

HCV 感染患者的人群药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围（18 至 82 岁）内，年龄对索磷布韦、GS331007 或维帕他韦暴露量无临床相关影响。

肾功能损害

在轻度（eGFR ≥ 50 且 < 80 mL/min/1.73 m²）、中度（eGFR ≥ 30 且 < 50 mL/min/1.73 m²）和重度 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 肾功能损害以及患有 ESRD 且需要进行血液透析的 HCV 阴性患者中，于 400 mg 索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常 (eGFR > 80 mL/min/1.73m²) 的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦 AUC_0inf 分别高出 61%、107% 和 171%，GS331007 AUC_0inf 则分别高出 55%、88% 和 451%。对于 ESRD 患者，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时，索磷布韦 AUC_0inf 高出 28%；相比之下，在血液透析后 1 小时给予索磷布韦时，相应值高出 60%。ESRD 患者在血液透析前 1 小时或透析后 1 小时接受索磷布韦给药时，GS331007 的 AUC_0inf 分别至少高出 10 倍和 20 倍。GS331007 可通过血液透析有效去除，提取系数约为 53%。索磷布韦 400 mg 单次给药后，4 小时血液透析可去除 18% 的给药剂量（参见”用法用量”章节）。

在重度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR < 30 mL/min）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肾功能正常的受试者相比，重度肾功能损害受试者中维帕他韦 AUC_inf 高出 50%（参见【用法用量】）。

肝功能损害

在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级和 C 级）的 HCV 感染患者中进行 7 天
400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦 AUC₀₂₄ 分别高出 126% 和 143%，而 GS331007 AUC₀₂₄ 则分别高出 18% 和 9%。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿性肝硬化）对索磷布韦和 GS331007 暴露量无临床相关影响。

在出现中度和重度肝功能损害（CPT B 级和 C 级）的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害患者的维帕他韦总血浆暴露量 (AUC_inf) 相似。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿性肝硬化）对维帕他韦暴露量无临床相关影响（参见【用法用量】）。

体重

根据人群药代动力学分析，体重对索磷布韦或维帕他韦暴露量无具有临床意义的影响。

儿童人群

尚未确定索磷布韦、GS331007 和维帕他韦在儿童患者中的药代动力学（参见【用法用量】）。

【贮藏】

30 °C 以下保存。

【包装】

高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖，内含 28 粒薄膜衣片。每瓶均包含聚酯包装材料。

提供以下包装规格：每盒内含有 1 瓶，每瓶含 28 片。

【有效期】

24 个月。

【执行标准】

进口注册标准：JX20170309。

【批准文号】

进口药品注册证号：

【生产企业】

名称：Gilead Sciences Ireland UC

地址：IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland

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