你知道什么疾病被称为“癌中之王”吗？
原发性肝癌是指起源于肝脏细胞的癌症。还有一种肝癌是继发性癌症，它是由身体其他部位的癌症转移到肝脏产生的。
其中，原发性癌症病程隐匿、不易被发现，且病情容易反复发作或产生其他并发症，也就是说疾病发展情况不容乐观，因此被称为癌中之王。
我国是肝病大国，由于我国医疗条件差及防控机制不足，以及环境污染和食品质量等问题，我国同时也是肝癌大国。据统计，全球每年约有 80 万例新发患者，竟然约有半数发生于我国。
根治肝癌一般是采用手术切除，近年来靶向治疗和免疫治疗等药物治疗进展给肝癌综合治疗带来新的曙光，也将以外科为主的肝癌治疗转换成多学科综合治疗模式。
事实上，不同肿瘤分期会采用不同的治疗手段。早期肝癌仍以切除和射频消融等根治性手段为主，中晚期肝癌则采取局部治疗联合全身治疗的方式，以达到延长患者生存的目的。那么，在刚刚过去的 2019 年，肝癌治疗领域在不同肿瘤分期分别有哪些新的进展呢？
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早期肝癌：切除、消融、放疗哪家强？
大家都知道，抗击癌症，“早发现、早诊断、早治疗”最为重要，肝癌也不例外。早期肝癌以完全控制肿瘤、达到根治目标为目的，为患者谋求长期生存。
手术切除及局部消融治疗目前仍是最常用的早期肝癌根治性治疗手段，多亏了腹腔镜肝切除技术的进步和成熟，越来越多早期肝癌患者可通过腹腔镜微创切除获得治愈。腹腔镜肝切除既可以成功切除肿瘤，又具有微创的优势，因此可作为早期肝癌的首选治疗手段。
“花开两朵”， 经过 20 多年的临床应用和技术发展，以射频消融为代表的局部消融治疗，在过去的一年最终得到了肯定。射频消融是将射频电极针插入肝脏病变部位，通过射频能量使病灶局部组织产生高温，最终凝固和灭活病变组织。
在 2019 年美国临床肿瘤学会（ASCO,American Society of Clinical Oncology）的会议上，日本报告了一项全国多中心临床研究——对比射频消融与手术切除治疗小肝癌（也叫亚临床肝癌或早期肝癌，是指肿瘤数目≤3 个；最大径≤3cm）的疗效。
该研究在日本全国多个中心对 600 例小肝癌患者，按照 1:1 随机分组进行手术切除或射频消融治疗，目前已有 308 例患者完成治疗，初步结果分析显示，手术切除与射频消融 3 年无复发生存率分别为 49.8% 和 47.7%，无明显差异；在手术并发症发生率、手术相关死亡率等方面也没有明显差异；而射频治疗组的手术时间和住院时间更短。
韩国学者发表的最新数据显示，467 名第一次接受治疗的小肝癌患者消融术后 5 年、10 年生存率分别为 83.7% 和 74.2%。
我国东方肝胆外科医院在 JAMA Oncology 报道的一项随机对照试验研究结果显示，对于符合米兰标准（即单个肿瘤直径≤5 cm；多发肿瘤少于 3 个，最大直径≤3 cm）的复发性肝癌，重复肝切除术和射频消融术的患者在 1、3、5 年总生存期上无统计学差异，手术组分别为 85%、52.4%、36.2%（n=107），射频消融组为 74.2%、41.7%、30.2%（n=110）。
这些高质量的研究结果再次确认了局部消融治疗小肝癌的疗效和地位，以及相对于手术切除的微创性和安全性。
另外，近年来立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）治疗早期肝癌得到更多的关注。有报道认为其治疗效果接近射频消融治疗，但尚需严格设计的随机对照试验研究进行论证。不过，在目前的临床实践中，放疗可以为不适宜手术切除及射频消融治疗小肝癌患者提供另一种有效的治疗方案。
中晚期肝癌
化疗+靶向药物出奇迹
目前证据支持中晚期肝癌应采取局部治疗联合全身治疗的模式，以延长总体生存为目标。
肝动脉栓塞化疗（TACE）是不能手术的中晚期肝癌最常用的局部治疗手段之一。
日本学者 Kudo 进行的一项随机对照试验研究发现，对于尚未出现血管侵犯和远处转移的肝癌，TACE 联用抗肿瘤药物索拉非尼，比单用 TACE 治疗延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS，指由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间：25.2 个月∶13.5 个月，P=0.006）。但该研究还未比较两组患者的总生存期（Overall Survival, OS），联合治疗对于 OS 的作用有待确认。
另外，中山大学肿瘤防治中心 2019 年发表在 JAMA Oncology 的 III 期临床研究探讨了肝动脉灌注化疗（HAIC）在中晚期肝癌中的应用。结果显示，与索拉非尼单药治疗相比，索拉非尼联合 FOLFOX 方案的 HAIC 治疗可显著延长患者的生存时间（13.37 个月∶7.13 个月，P ＜0.001）。此外，在联合治疗组有 16 例患者同时接受了根治性手术切除，其中 3 例患者肿瘤完全坏死。该联合方案在肿瘤的控制及转化切除方面展现出了令人期待的效果。
东方肝胆外科医院程树群教授团队的一项研究显示，肝癌侵犯门脉主干或左支、右支的患者，接受术前新辅助放疗后，20% 的患者达到了部分缓解（partial response，PR），1 年生存率为 75.2%，2 年生存率为 27.4%，而直接进行手术切除的患者，1 年、2 年生存率分别为 43.1% 和 9.4%（P=0.001）。
近几年，靶向药物治疗肝癌获得了突破性的进展，索拉非尼不再一枝独秀。一方面，瑞戈非尼作为索拉非尼治疗进展后的二线治疗取得阳性结果，另一方面，一项旨在比较仑伐替尼与索拉非尼在治疗不可切除的肝细胞癌（uHCC）的 Ⅲ 期临床试验——REFLECT 研究确定了仑伐替尼在肝癌一线治疗中的地位，成为继索拉非尼后第 2 个对抗肝细胞癌的一线药物。自此，患者有了更多选择。
多纳非尼是另一个我国自主研发的抗肿瘤药物，这是一种口服多靶点蛋白激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，一线治疗晚期肝癌（为在中国肝癌患者中开展的入组人数最多的大型临床试验 ZGDH3 研究，具体数据有待正式发表）也能有效延长患者的总生存期。多纳非尼有望成为继索拉菲尼、仑伐替尼后的第 3 个治疗肝癌的一线靶向药物。
免疫治疗进入免疫联合治疗时代
免疫治疗方面，继 2018 年肝癌免疫临床试验 CheckMate040 和 KEYNOTE224 研究奠定了纳武单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在肝癌二线治疗的地位后，纳武单抗和帕博利珠单抗进一步开展了与索拉非尼对比的 III 期临床研究，虽然研究均没有得到阳性结果，但从研究数据来说，免疫治疗的客观反应率（根据客观测量得出来的反应率,比如肿瘤大小的变化、血液化验指标的变化等）和完全缓解率均优于索拉非尼，而纳武单抗的中位生存率达到 16.4 个月之多。
免疫治疗（ICIs）联合其他手段的治疗领域也取得了令人瞩目的成绩。
仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌患者的 Ib 期（癌症中期）研究（KEYNOTE 524）初步结果显示：联合治疗组的中位总生存期为 20.4 个月，中位无进展生存期为 9.7 个月，mRECIST 标准下的客观反应率高达 44.8%，二者联合显示出良好的疗效和耐受性。
2019 年 11 月底在新加坡举办的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上公布的 IMbrave150 研究纳入了 501 例无法切除的肝细胞癌患者，随机接受阿特珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐单抗（Bevacizumab）治疗，或者索拉非尼单药治疗。结果显示索拉非尼组患者的中位总生存期为 13.2 个月，联合用药组患者的中位总生存期尚未达到（P＝0.0006）；而索拉非尼组患者的无进展生存期为 4.3 个月，联合用药组患者为 6.8 个月（P<0.0001），均达到显著差异。在客观缓解率（ORR，肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例）方面，索拉非尼组为 13%，联合用药组为 33%（P<0.0001，mRECIST 标准）；获益同样显著。
以上鼓舞人心的结果有望成为肝癌新的标准治疗手段，也预示着免疫治疗进入免疫联合治疗时代，使得中晚期肝癌不再是不治之症。
结语
我们可以从 2019 年肝癌治疗领域的进展看出：
- 对于早期肝癌的治疗趋向于微创，使早期病人能够付出较少创伤代价而获得相同的根治效果。
- 对于中晚期肝癌，联合治疗已经是大势所趋，采取局部治疗联合全身治疗的模式，已经是必然选择。
- 靶向药物作为晚期肝癌治疗的一线药物将是肝癌药物治疗的基础，免疫检查点抑制剂的出现，大大丰富了肝癌药物治疗的选择，掀起了肿瘤治疗领域的一场革命，使得肝癌的系统治疗从单药治疗进入药物联合治疗时代。
然而，尽管近年肝癌药物和治疗方式出现了重大的进展，肝癌的整体治疗效果仍不能令人满意，提高肝癌的治疗效果依然任重道远。在肿瘤综合治疗里，作为肝癌治疗主力军的外科医生在提高手术技能的同时，更应紧跟时代步伐，熟悉肝癌的各种手段，强调肿瘤综合治疗，合理运用药物等多种治疗方法，努力提高疗效，延长生存率，真正造福肝癌患者。同时，肝炎病毒感染人群，肝硬化患者，以及酗酒、吸烟和肥胖的人群在日常生活中需要多加注意，可以通过积极治疗基础病，戒烟戒酒，保持健康体重，不吃含有黄曲霉素的食物等降低肝癌的发生风险。