直肠癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，2010年美国预计发病人数39670，占消化系统肿瘤的第3位[1]。经过200多年的发展，直肠癌的治疗模式已由最初的单纯手术治疗演变为如今的以手术治疗为主的多学科综合治疗模式，这其中包括近年来取得显著突破的术前新辅助治疗。在我国，低位直肠癌（肿瘤距离肛缘<6 cm）约占所有直肠癌患者的75％，且就诊时已属局部进展期。在传统的治疗观念中Miles手术为治疗该部分患者的“金标准”，然后其带来的永久性人工肛门造口、泌尿生殖功能障碍给患者带来了诸多难言之隐，生活质量明显下降。上世纪90年代首次提出的新辅助治疗（neo-adjuvant therapy）为低位直肠癌患者带来了新的希望。本文拟对低位直肠癌新辅助治疗的发展与现况做一综述。
一、新辅助治疗的发展历史
新辅助治疗的发展要追溯到20世纪80年代辅助放疗概念的首次应用，由于当时全直肠系膜切除（total mesorectum excision,TME）的理念尚未提出，直肠癌术后的局部复发率高达50％[2]，医学家应用了术后放疗来控制局部进展期直肠癌的复发，并取得了良好的效果[3]。不过10年时间，一项小规模的临床研究报告首次将放疗应用于手术前，并获得了与术后放疗相当的疗效，且毒副反应更轻，这就是真正意义上新辅助治疗概念的首次提出[4]。欧洲一项纳入466例患者的EORTC实验对直肠癌患者行小剂量长疗程术前放疗，结果显示较之直接手术者，术前放疗可显著降低局部复发率，但并未改善总体预后[5]。一项多中心临床随机试验CR07/C016显示，术前为期5天的短程放疗较之术后放化疗直肠癌患者的局部复发率显著降低，3年无病生存率增加，但总生存时间无明显延长[6]。新近的来自荷兰的一篇研究将1861名无远处转移的可切除直肠癌患者随机分为单纯TME切除组和术前短程放疗+TME切除组，结果显示术前放疗减少了术后10年局部复发率近50％，且提高了环周切缘阴性的III期直肠癌患者10年生存率[7]。另一方面研究热点关注于新辅助放疗与化疗联合应用是否优于单纯术前放疗，法国 FFCD 9203临床试验将733例中晚期直肠癌患者随机分为术前放化疗组和术前放疗组，结果显示术前放化疗组有较高的病理完全缓解率和较低的局部复发率，但5年无病生存率及总生存率、保肛率均无统计学意义，且不良反应率较高[8]。2004年德国一项大样本研究比较了术前联合放化疗较之术后放化疗临床受益有无差异，结果显示，术前新辅助放化疗虽无法改善5年生存率，却可显著降低局部复发，且患者对放化疗的毒副反应明显降低[9]。因此，直肠癌新辅助治疗经历了术后放疗、术前放疗、术前联合放化疗的3个发展阶段，而如今联合放化疗已成为公认的新辅助治疗首选方案。
二、新辅助治疗优势与适应证
新辅助放化疗较之术后辅助治疗，具有多方面的优势：1、术前患者体力状况较好，耐受性高，毒性反应轻。2、术前肿瘤病灶的血供及淋巴管未受损伤，化疗药在肿瘤局部浓度高，对肿瘤细胞杀伤作用更强。3、控制术前存在的微小癌及亚临床灶，抑制由于手术诱发的肿瘤增殖刺激，减少医源性转移。4、缩小原发病灶、降低临床分期，部分肿瘤甚至可达到病理学完全缓解（pathologic complete
response, pCR），从而提高根治性切除率以及低位直肠癌的保肛率。5、提高放疗效果及减少并发症。术后肿瘤由于被纤维化瘢痕包裹，组织处于相对缺氧的状态，放射敏感性下降。其次，手术后部分小肠可能落入盆腔并粘连固定，术后放疗易出现放射性肠炎，而手术前小肠并未进入盆腔，且有良好的活动性，不易受到放疗的损伤。因此新辅助放疗可避免因手术造成组织缺氧状态，提高肿瘤组织对放疗的敏感性，也不会因手术后小肠粘连于盆腔而导致放射性肠炎甚至肠瘘。6、通过术前影像学分期和手术切除标本的病理检查，判断肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，指导术后化疗药物的选择，实现个体化治疗。
根据美国癌症综合网（National ComprehensiveCancer Network，NCCN，www.nccn.org）2010版指南，结合我国国情推出的直肠癌临床实践指南（中国版）2010年第1版明确指出：对于大部分的Ⅱ期（淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）和Ⅲ期（淋巴结阳性，无远处转移）直肠癌病人，推荐施行新辅助放疗或新辅助放化疗。但一般不推荐使用单纯的新辅助化疗。美国结直肠外科医师协会（American Society Colon& Rectal Surgeons，ASCRS）治疗指南同样提出，根据循证医学一级证据，对II 和III 期的直肠癌推荐使用新辅助化疗加盆腔放疗。
三、新辅助治疗方案
1、新辅助放疗
目前新辅助放疗照射范围应上方至骶骨岬，下方达肛缘，包括直肠周围、骶前、髂内血管和淋巴结，方案多采用如下两种：（1）长疗程放疗：每日剂量1.8-2 Gy，持续5周，总剂量45-50 Gy，放疗结束4-8周后进行手术，此方案多应用于美国及部分欧洲国家。（2）短疗程放疗：每日5 Gy剂量，连续5日，总剂量25 Gy，1周后手术，多应用于瑞典、荷兰。两种方案各有利弊，长疗程放疗总剂量较大，分次剂量小，毒副作用轻，对部分患者可实现肿瘤缩小、降期，提高手术切除率与保肛率，降低术后局部复发。由于经历长疗程放疗后4-8周肿瘤组织坏死与纤维化才最为明显，肿瘤缩小与降期均可得以体现，因此一般推荐此时是进行手术介入的较佳时机。但对术前新辅助放化疗不敏感的患者无疑延误手术时机，肿瘤进展未得到有效控制，影响了远期预后[10]。短剂量放疗总剂量小，分次剂量大，疗程短，患者依从性好，可控制术后局部复发，但难以实现肿瘤降级降期，对提高根治性切除及保肛率帮助不大，且神经放射性损伤及手术并发症发生的风险较高，如急性腰骶神经丛损伤、术后会阴部伤口感染、迟发肠梗阻等[10-12]。目前上述方案孰优孰劣尚无定论，寻求准确预测新辅助放化疗敏感性的指标将是未来研究的热点。
2、新辅助放化疗
单纯术前放疗对于控制肿瘤全身性播散无任何意义，因此术前联合应用全身化疗弥补这一局限。新辅助化疗方案层出不穷，传统方案多采用5-Fu单药化疗，随着新一代化疗药物如亚叶酸钙（leucovorin，LV）、奥沙利铂（oxaliplatin）、伊立替康（irinotecan, CPT-11）的出现，目前临床上多是以5-Fu为基础联合四氢叶酸、铂类药物的化疗方案。第3代5-Fu类药物希罗达（卡培他滨，Xeloda）的诞生为直肠癌新辅助化疗提供了更多的选择。希罗达是一种口服氟嘧啶氨基甲酸酯类药物，通过胸苷磷酸化酶（TP）将其转化为对肿瘤有活性的5-Fu，而TP在肿瘤组织细胞中含量远高于正常细胞，因此希罗达在结直肠癌组织中的浓度高于临近组织5倍，从而提高化疗药物的利用。此外，有研究证实放疗可上调肿瘤细胞中胸苷磷酸化酶的表达，故放疗与希罗达二者存在协同作用。口服卡培他滨被认为与5-Fu灌注化疗效果相当，且显著减少静脉化疗相关并发症，预计在未来将全面替代5-Fu[13, 14]。奥沙利铂（oxaliplatin）是一种新型铂类抗癌药物，在结直肠癌治疗中表现出比传统卡铂、顺铂更强的抗肿瘤活性作用，同时具有放疗增敏性。有研究报道将其与氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-Fu/LV）或卡培他滨联合用于直肠癌新辅助放化疗，获得了较高的病理缓解率（pCR）[15-17]。另有I期临床试验证实联合应用奥沙利铂与拓尤得于T3期直肠癌患者，可有效提高保肛率和降低术后复发[18]，而拓尤得单药应用并无法使患者受益[19]。伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，特异性地与拓扑异构酶I结合，引起DNA双链断裂，目前认为该药与传统药物联用并不增加疗效，且可能引起毒副作用[20]，故成为治疗转移性结直肠癌的一线药物或5-Fu化疗失败的二线治疗，同时其具有较强的放射增敏作用。有研究采用伊立替康+5-Fu的新辅助化疗方案使pCR率达22％，并初步显示抑制远处转移的作用[21]。此外，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂（贝伐珠单抗）和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（西妥昔单抗）在内的新型靶向治疗药物被证实可持续抑制肿瘤新生血管生长和转移，已被美国食品药品管理局（FDA）批准应用于临床。贝伐珠单抗与5-Fu或卡培他滨联合应用可获得满意的pCR率[22, 23]，西妥昔单抗对于携带野生型K-ras基因的直肠癌患者有较好疗效[24-26]。更多大规模的临床实验需进一步验证上述药物在新辅助治疗中的作用。
四、新辅助治疗疗效
大量研究显示术前新辅助放化疗可提高保肛率，降低术后局部复发率，但能否改善总体生存尚存争议。Machiels等[27]报道了一组新辅助放化疗后患者手术根治性切除率可达到60％-89％。Sauer 等[9]比较直肠癌术前放化疗＋术后化疗与术后放化疗，5 年局部复发率分别为6％和13％，两者具有统计学差异；而5年生存率分别为76％和74％，并无显著差异。一项纳入14项临床随机对照研究的Meta分析显示，术前辅助放疗可降低癌症相关死亡率、局部复发率，提高5年生存率[28]。但亦有研究认为低危复发因素的II期直肠癌患者并不从新辅助治疗中受益[29]。来自美国的NSABP R-03研究显示术前新辅助放化疗较术后辅助放化疗仅在5年无病生存率上存在差异，并未延长5年生存率，降低局部复发率和增加括约肌保留的几率[30]。但该研究并未对手术方式进行标准化规范。Weiser等[31]对148例距肛6cm低位直肠癌实施术前化疗+长疗程放疗，结果发现新辅助治疗可显著增加保肛率。而术前短程放疗虽可控制局部复发，但在肿瘤降体积、降期、肛门括约肌保留上无法达到与长疗程放疗相似的效果[9, 32]。此外，应用腹腔镜技术切除新辅助治疗后的低位直肠癌可获得开腹手术相同的总体疗效[33, 34]。
五、小结
毋庸置疑，新辅助治疗为低位直肠癌治疗策略增添了新的选择和希望，其治疗效果令人鼓舞。局部进展期直肠癌患者总体上可从术前新辅助放化疗中获益，但结合我国国情，在临床实际工作，必须结合患者身体条件、肿瘤部位、大小、术前分期、发展速度、病理学特征等多方面因素综合考虑，制定个体化治疗方案。另一方面，围绕新辅助治疗相关的基础与临床研究仍在继续，目前比较重要的几项大样本随机对照试验包括EORTC（卡培他滨单药与卡培他滨联合奥沙利铂疗效比较）、NSABP R-04（5-Fu、卡培他滨及奥沙利铂三药单用或两两联合疗效比较）、Stockholm Ⅲ（研究短程化疗与手术时间相关问题）正在进行；关于直肠癌新辅助治疗敏感性预测的相关指标如P21、P53基因，凋亡通路相关蛋白，EGFR等，已得以初步验证。上述研究结果以及后续的深入研究，有望为直肠癌新辅助治疗中的热点与难点问题做出系列解答，期待能够引领直肠癌综合治疗进入新的篇章！