肾癌的发病原因不明。可能的原因有：
1、吸烟：大量的前瞻性观察发现吸烟与肾癌发病正相关。吸烟是发生肾癌的相对危险因素，且吸烟30年以上、吸无过滤嘴香烟的人患肾癌的危险性更大。
2、肥胖和高血压，高体重指数（BMI）和高血压是与男性肾癌发病危险性升高相关的两个独立因素。
3、职业：有报道长期接触金属镉、铅的工人、报业印刷工人、焦炭工人、干洗业和石油化工产品工作者肾癌发病和死亡危险性增加。
4、放射：长期暴露于某种弱放射源中可能增加患肾癌的风险，但是未见原子弹爆炸受害者的放射暴露与肾癌相关的报道。
5、遗传：已明确的遗传性肾癌包括：
（1）VHL（视网膜和中枢神经血管母细胞瘤病）综合征；
（2）遗传性乳头状肾癌；
（3）遗传性平滑肌瘤病肾癌；
（4）BHD综合征（一种显性遗传综合征）。
遗传性肾癌一般具有以下特点：
（1）患病年龄以中、青年居多，有家族史；
（2）肾肿瘤常为双侧、多发，同时影像学上具有肾癌的影像学特点；
（3）有上述综合征的其他表现，如VHL综合征可合并中枢神经系统及视网膜成血管母细胞瘤、胰腺囊肿或肿瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤、肾囊肿等改变；
（4）检测证实相应的染色体和基因异常。
6、饮食因素：调查发现高摄入乳制品、动物蛋白、脂肪，低摄入水果、蔬菜是肾癌的危险因素。咖啡可能增加肾癌的危险性但与咖啡用量无关。在动物实验中，由于女性激素（雌激素）原因而致肾癌已得到证明，但在人体尚无直接的证据。滥用解热镇痛药尤其是含非那西丁的药物可增加肾孟癌危险性。利尿剂也可能是促进肾癌发生的因素。通过动物实验得出红藤草又名“千根”，可能诱发肾癌，韩国食品医药安全厅已要求国内企业停止生产红藤草食品添加剂。
7、在进行长期维持性血液透析的患者，萎缩的肾脏内发生囊性变（获得性囊性病）进而又发现肾癌的病例有增多的现象。因此透析超过3年者应每年B超检查肾脏。有报告糖尿病患者更容易发生肾癌。肾癌患者中14％患有糖尿病，是正常人群患糖尿病的5倍。