多西他赛——转移性去势抵抗性前列腺癌的一线化疗药物

多西他赛是紫杉类抗肿瘤药物，商品名为“泰索帝”（Taxotere），于1995年批准上市，起先是用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。

随着临床研究的深入，发现多西他赛对晚期前列腺癌亦有疗效。2004年，美国药监局正式批准多西他赛用于去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的一线化疗。

什么是多西他赛？

多西他赛是以欧洲紫杉树叶子中的化学物质为基础而合成的药物，其作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，使癌细胞在G2/M期阻滞和凋亡，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。

多西他赛通过静脉滴注用药，每次剂量为 75mg/m，静脉脉滴注 1 小时。通常采用联合口服泼尼松（5 mg，每天2次，第1-21天）的 3 周方案化疗。

为了预防体液潴留，常规口服地塞米松连续 3 天，每天 16mg，首日使用需在泰索帝滴注前 1 天服用。

需要说明的是，地塞米松片剂为 0.75mg/片，因此每天共服用约 21 片，可以分 2-3 次口服。

多西他赛化疗方案显著改善晚期患者生存

晚期前列腺癌的化疗不可避免的经历了摸索阶段，上世纪80年代开始的其他药物（如米托蒽醌）化疗研究显示，有效率低于 10%，平均生存时间（总生存期）只有 6~10 个月。

这种局面终于在2004年得到了改善，正是由于多西他赛在临床使用过程中体现了显著的疗效，可以使mCRPC患者的总生存期显著延长。其治疗获益在中国人群中亦得到证实。

TAX-327研究

根据多西他赛关键性临床研究TAX-327报告，1006 名mCRPC患者入组，结果显示，相比米托蒽醌，接受多西他赛 3 周方案的患者总生存期延长2.4个月（18.9月vs 16.5月），前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)下降≥50％的患者更多（45% vs 32%），获得疼痛缓解的患者比例也更高（35% vs 22%）。

SWOG-9916研究

另一项关键性研究SWOG-9916是评估多西他赛联合雌二醇氮芥对比米托蒽醌联合泼尼松，结果显示，多西他赛相比对照组使患者生存期延长近2个月（17.5 月 vs 15.6 月）。

上述两项试验中，多西他赛治疗组的患者平均总生存期可达17.5~18.9个月，相比早期化疗方案仅6~10个月的生存期，意味着多西他赛为基础的化疗方案使晚期前列腺癌病人的总生存期平均延长了8~12个月，这是了不起的进步。

多西他赛需要几个化疗周期？

这个问题也是因人而异的。根据治疗指南，目前较为统一的意见如下：

对于转移灶较多特别是有内脏转移（如肝、肺）的激素敏感性前列腺癌，多西他赛化疗通常使用至少 6 个周期；
对于CRPC的治疗，多西他赛化疗通常使用至少 10 个周期。

实际上，目前对于前列腺癌的研究表明，更多周期的应用能够进一步改善患者的预后。因此，只要患者一般情况许可、能够耐受化疗的不良反应，并且疾病没有进展（有效或稳定），更加积极的治疗仍然是可以接受的。

化疗期间需要定期复查PSA以及影像学（如MRI），还要结合患者的主观症状。实际临床治疗中，有学者将“化疗有效”定义为化疗 4 个周期后PSA较基线下降≥50％，且影像学改变按照实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)无进展。

多西他赛有哪些常见的不良反应？

骨髓抑制。中性粒细胞减少是最常见的不良反应，而且通常较严重。因此新的化疗周期开始前、一个周期的化疗结束后，都应该进行血常规的检测。
过敏反应。一部分病例可能发生，表现为低血压或支气管痉挛，严重者需中断治疗。
皮肤反应。常表现为体表部位的红斑、皮疹，有时伴有搔痒，对症处理后能恢复。
体液潴留。包括水肿，也有报道极少数病例发生胸腔积液，腹水，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。
胃肠道反应。可能出现恶心、呕吐或腹泻等。
神经毒性。以外周神经毒性为主，需要重视。
心血管不良反应极少发生。
其它不良反应包括：脱发，无力，粘膜炎，关节痛和肌肉痛，低血压和注射部位反应。

使用多西他赛化疗应注意哪些问题？

泰索帝必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。
除有禁忌症外，所有病人在接受泰索帝治疗前需预服药物（糖皮质激素，如地塞米松片）以减轻体液潴留的发生。
中性粒细胞减少是最常见的不良反应，泰索帝治疗期间应经常对血常规进行监测。
在泰索帝开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应，在此期间需医护人员进行密切观察。
泰索帝治疗期间可能发生外周神经毒性。

多西他赛治疗花费高吗？可以医保支付吗？

多西他赛（泰素帝）目前已进入许多三级医院的医保目录，20mg/支，定价 1500 元/支左右，大部分常住人口能够享受医保的优惠政策，自付的比例约 30%-50%。这大大减少了mCRPC患者的经济负担。

对于mCRPC患者来说，多西他赛化疗（75 mg/m，3 周方案）目前仍然是标准的一线治疗方案。如果多西他赛治疗过程中或治疗后出现疾病进展，患者一般情况较好同时有适当的预期寿命，推荐采用卡巴他赛化疗。

当然不断出现的新药（如阿比特龙、恩杂鲁胺等）对mCRPC有疗效，具体使用时要考虑这些新药高昂的药价，药物经济学也是需要考虑的问题之一。

国内外均有学者针对“成本-效果分析”进行了相关的研究，结果表明：阿比特龙组的成本-效果比均明显高于多西他赛。对于经济条件较好的及 80 岁以上的患者，临床推荐使用醋酸阿比特龙片，而在经济条件不允许的情况下，仍选用多西他赛注射液。

如果多西他赛化疗无效，该如何处理？

如果多西他赛化疗无效，可尝试使用阿比特龙及恩杂鲁胺治疗；后者再无效，则可尝试卡巴他赛化疗，可以有效降低PSA水平，改善症状及RECIST反应。研究表明卡巴他赛可作为多西他赛、阿比特龙及恩杂鲁胺治疗失败后的有效药物。

针对晚期的前列腺癌患者有限的生存期，无论是采用何种治疗方案，医生应综合评估患者的身体状态、伴随疾病、肿瘤特征，并与患者及其家属进行充分沟通，最终制定使患者最大获益的治疗方案。