2018年3月29日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准了一种治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia）的新药——博纳吐单抗（商品名Blincyto，由安进公司生产）。这种药物通过静脉注射给药，用于治疗那些经过初始治疗后已获得缓解，但仍有微小残留病（minimal residual disease, MRD）的成人和儿童 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。
微小残留病指的是尽管在显微镜下未发现癌细胞，但事实上仍有癌细胞残留。一旦存在微小残留病，癌症的复发风险会增加。
早在 2014 年 12 月，博纳吐单抗就获得 FDA 批准用于治疗费城染色体（Ph 染色体）阴性的复发或难治性阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病。随后，在 2017 年时，该药获 FDA 批准扩展适应证，Ph 染色体阳性的患者也可使用。伴随着适应证再次扩展，博纳吐单抗已经成为第一个获批，用于治疗微小残留病阳性的急性淋巴细胞白血病药物。
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什么是前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病？
前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病是一种快速进展的癌症，其骨髓中出现过多的 B 细胞淋巴细胞，这是一种不成熟的白细胞，也称为前体 B 细胞。
根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的造血和淋巴组织肿瘤分类，急性淋巴细胞白血病和前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病就是同一疾病，只不过两者代表的是不同的临床表现——急性淋巴细胞白血病时骨髓中的幼稚细胞 >25%，而前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病时骨髓中的幼稚细胞 ≤25%。
在前体 B 细胞表面，CD19、CyCD79a、CyCD22 等抗原阳性，有时还会表达 CD24、PAX5、TdT 等。这些抗原，一方面可作为治疗靶向衔接的靶点，另一方面，还可作为筛选适合治疗的生物标志物。
什么是博纳吐单抗？
博纳吐单抗是双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）抗体药物，同时能靶向B细胞表面的 CD19 抗原和 T 细胞表面的 CD3 抗原。打个比方来说，博纳吐单抗就像一座桥，一头连接着白血病细胞（前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病细胞）上的 CD19 蛋白，另一头连接的是 T 细胞上的 CD3 蛋白起作用，使T细胞接近白血病细胞，更好地展开攻击。
通过上述作用，博纳吐单抗不仅可以帮助免疫细胞识别和杀伤白血病细胞，还可以消除非常少量的残留白血病细胞，有助于延长癌症的缓解时间。但需要注意的是，该药的疗效取决于是否存在功能性 T 细胞，如果缺乏杀伤性 T 细胞，那么该药很难起效。此外，博纳吐单抗需要需要连续输注给药。
疗效证据：85% 获得缓解的患者无法检测到微小残留病
博纳吐单抗的获批主要基于一项单臂临床试验（BLAST 试验），该研究共纳入 86 例首次或第二次缓解的患者，这些患者的骨髓中至少有 1 个细胞中有至少 1 个可检测到微小残留病（MRD≥0.1%）。
在博纳吐单抗治疗后，CR1 中的 45 例患者（74％）和 CR2 中 14 例患者（56％）在连续血液学完全缓解中进行了异基因造血干细胞移植。当患者骨髓中原始细胞 <5％，绝对中性粒细胞计数 >1 Gi/L，血小板 >100 Gi/L，即可视为完全血液学缓解。
第 1 次缓解（CR1）的 52 例患者（85％）和第 2 次缓解（CR2）的 18 例患者（72％）无法检测到 MRD。对于 CR1 患者，大多数移植患者的血液学中位无复发生存（relapse-free survival，RFS）预计为 35.2 个月，CR2 患者为 12.3 个月，总的来说，超过一半的患者仍然存活并且缓解时间持续至少 22.3 个月。
黑框警告：需警惕细胞因子释放综合征
博纳吐单抗的常见不良反应主要包括感染（细菌和不明原因的感染）、发烧、头痛、输液相关反应、中性粒细胞减少、贫血，以及血小板减少。
需指出的是，博纳吐单抗的说明书中包含一项黑框警告，提醒该药在研究中导致一部分患者在第一次治疗开始时出现低血压和呼吸困难、短暂性脑病或其他神经系统的其他副作用，考虑为细胞因子释放综合征。
博纳吐单抗的严重副作用包括感染、胰腺炎。说明书中注明，应严格遵循制备和给药说明，以防因误用药带来损伤。此外，由于该药可能对儿科患者造成严重不良反应，因此，对于体重小于 22 千克的患者，用药时应注意用不含防腐剂的盐水制备。
如何使用博纳吐单抗？
根据获批的产品说明书，抗针对微小残留病阳性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病，博纳吐单的推荐用法及用量如下：
- 推荐疗程：1 个疗程诱导，3 个疗程巩固，诱导或巩固治疗的单周期包括 28 天连续静脉输注和之后不开展无治疗的的 14 天（共 42 天）。
- 推荐给药剂量：诱导和巩固治疗中，如果患者体重超过 45 kg，推荐每天固定剂量为 28 mcg；如果患者体重不足 45 kg，推荐剂量为每天 15 mcg/m。
- 每次静脉注射前可事先给予糖皮质激素。
需要注意的是，上述推荐剂量是针对微小残留病阳性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的，对于 Ph 染色体阴性/阳性的复发或难治性阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病，推荐剂量并不一样。
博纳吐单抗已在我国获批上市，目前获批的适应证中并未包含微小残留病阳性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的治疗，希望伴随着更多试验证据的出现，该药能帮助更多患者延缓复发，获得更长生存时间。