免疫治疗是“神药”吗？

免疫治疗在食管癌的治疗中取得了一些进展。但总体来说，还没有一种免疫治疗方法，被批准用于食管癌的治疗上。而且，并非所有食管癌患者都能从中受益。

免疫治疗不是神药，是否有效要筛查“受益人群”

根据早期的临床试验数据，以 PD-1/PD-L1 单抗为主的免疫治疗，在食管癌中的有效率为 17%；即使是在经过筛选的 PD-L1 阳性患者中，有效率也只有 28%。但这些幸运的治疗有效者能获得非常明显的生存获益，所以，筛选目标人群是免疫治疗未来的方向。

那么，医生怎样判断，您是不是能受到免疫治疗“青睐”的幸运儿呢？这就要靠一些标志物的检查了。

目前发现的、可能从免疫治疗中获益的标志物包括：高 PD-L1 表达、高肿瘤突变负荷 (Tumor Mutation Burden, TMB)、肿瘤微卫星不稳定 (microsatellite instability, MSI) 、含有肿瘤浸润的淋巴细胞、新抗原含量高等。这些标志物的检测，大都是通过血液检查来进行的，也就是大家常说的“基因检测”。

1. PD-L1 表达水平

有些癌细胞表面表达 PD-L1，它与 T 淋巴细胞表面的 PD-1结合后，如同钥匙开锁，启动了淋巴细胞“灭活”程序。而淋巴细胞是人体抗肿瘤的主力军之一，它们“不作为”，肿瘤就迅速生长起来。“PD-1/PD-L1抑制剂”这一大类药物，能打断“钥匙开锁”的链条，使淋巴细胞恢复活力。研究发现，PD-1 / PD-L1 抑制剂疗效好的患者，肿瘤细胞表面的 PD-L1水平比较高。

2.高肿瘤突变负荷（TMB）

TMB可以理解为，肿瘤细胞的 DNA 上承载了多少基因突变，通常用每百万碱基中基因突变的数目来表示。它的水平越高，PD-1 / PD-L1 抑制剂的疗效较好。

3.微卫星不稳定性

DNA 复制时发生突变，引起一些短而重复的 DNA 序列长度改变。而这些DNA就被称为微卫星 (microsatellite, MS)，分布于整个基因组中。

微卫星不稳定性常由DNA 错配修复 (mis-match repair，MMR）缺陷（dMMR）引起。

什么是MMR呢？它是一种重要的自我修复机制。我们机体的细胞在增殖过程中，DNA 会发生复制或重组，这个过程可能“出错”（碱基错配），导致各种疾病。而MMR能准确识别和修复这些错误，从而避免疾病（包括癌症）的发生。

MMR 缺陷就是修复机制出了故障。研究发现，高 MSI / dMMR 类型的实体肿瘤患者，如结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌等，在一线治疗失败后，使用PD-1 / PD-L1 抑制剂的整体有效率达到 46% 左右。

需要说明的是，这些标志物在指导免疫治疗方面，总体来说还不完美，在食管癌领域也需得到进一步的验证。

免疫治疗也有不良反应

免疫治疗的抗癌机理主要是，动员 T 淋巴细胞的“战斗力”，来杀伤肿瘤细胞。但这些士气鼓舞的T淋巴细胞有时会“杀红了眼”，可能攻击自身健康的组织或细胞。所以，免疫治疗也会有不良反应，主要包括：

结肠炎（小于 5%）
肺炎 (2~5%)
免疫相关肝损伤 (5%)
皮肤不良反应 (30%)
甲状腺功能异常 (5~10%)
肝炎 (1%)
心肌炎（小于 1%）
神经毒性（小于 1%）。

大多数不良反应可以用药物控制，但神经毒性、心肌炎、肝炎等可能会威胁生命。

临床试验发现，抗 PD-1/PD-L1 单药治疗食管癌，引起的致死性不良反应一般发生在治疗后第 40 天左右，以肺炎最多见 (35%)，其次是肝炎 (22%)、结肠炎 (17%)、神经毒性 (15%) 和心肌炎 (8%)；其中，致死率最高的是心肌炎，高达 39.7% ；还要注意食管穿孔的风险，这些都需要医生的监控、评估。

多种免疫治疗药物的联合应用，往往比单药治疗的不良反应更重。研究发现，相比于抗 CTLA-4 以及 PD-1/PD-L1 的联合用药，抗 PD-1/PD-L1 单药治疗的不良反应较轻。

共同撰写：

上海市第十人民医院邹建玲医生

北京大学肿瘤医院焦曦医生