近年来，包括抗PD-1/PD-L1及抗CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在肿瘤治疗领域取得了革命性成果，成为改写非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）等多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑式事件。尽管ICIs具有令人鼓舞的抗肿瘤效果，但单药获益人群仍十分有限，且大多数患者均不可避免的产生耐药。如何通过联合治疗策略进一步提高ICIs的疗效，已成为免疫治疗领域新的热点和方向。
迄今为止，随着美国食品药品监督管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的ICIs越来越多，免疫联合治疗策略不胜枚举，主要包括免疫联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合其它ICIs等。既往研究显示，化疗可与免疫治疗产生协同性抗肿瘤作用，而免疫治疗联合抗血管生成药物也可通过改善患者的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）进一步增强疗效。此外，针对不同靶点的ICIs的联合用药也相继被成功开发。尽管已有多种免疫联合治疗策略可供选择，但究竟哪种免疫联合治疗策略效果最佳？不同的免疫联合治疗策略在安全性方面又是否存在差异呢？
2021年4月8日，国际顶尖肿瘤学杂志Journal of Thoracic Oncology在线发表了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，白桦教授和博士研究生刘理慧的最新研究成果：Efficacy and Safety of First-Line Immunotherapy Combinations for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis。该研究是首个致力于探索NSCLC免疫联合治疗疗效以及安全性的荟萃分析。
研究者共纳入了
9070例一线治疗的非小细胞患者，采用贝叶斯模型以及频数模型系统地比较了10种免疫联合治疗策略的疗效及安全性，包括：pembrolizumab联合化疗（pem-chemo）、atezolizumab联合化疗（atezo-chemo）、atezolizumab联合化疗及抗血管药物（atezo-beva-chemo）、camrelizumab联合化疗（camre-chemo）、tislelizumab联合化疗（tisle-chemo）、sintilimab联合化疗（sint-chemo）、nivolumab联合ipilimumab（nivo-ipi）、nivolumab联合ipilimumab及化疗（nivo-ipi-chemo）、durvalumab联合tremelimumab（durva-treme），和durvalumab联合tremelimumab及化疗（durva-treme-chemo）。
对于总生存（Overall Survival, OS）而言，免疫联合治疗均优于标准的含铂双药化疗。其中，sinti-chemo以及pem-chemo的联合策略展现出了最佳的OS获益，风险比（Hazard Ratio, HR）分别为0.59（95% CI: 0.45-0.77）和0.61（95% CI: 0.53-0.69）。此外，基于抗PD-1抗体的联合治疗策略相较基于抗PD-L1以及抗CTLA-4的联合治疗策略均展现出了更佳的OS获益。在无进展生存（Progression-free Survival, PFS）方面，除durva-treme外，免疫联合治疗仍然优于标准化疗。Atezo-beva-chemo提供了最佳 PFS获益（HR: 0.45, 95% CI: 0.36-0.55），紧随其次的是sint-chemo（HR: 0.51, 95% CI: 0.44-0.60）以及pem-chemo（HR: 0.54，95% CI: 0.49-0.61）。类似地，抗PD-1抗体的联合策略相较抗PD-L1的联合策略更优，而不同的抗PD-1抗体的联合策略在提供PFS获益方面没有显著的差别。客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）的结果与PFS的结果相似，atezo-beva-chemo仍然提供了最佳的客观缓解率（HR: 0.23, 95% CI: 0.12-0.42），
其次是pem-chemo（HR: 0.38, 95% CI: 0.26-0.54）。
在安全性方面，研究者探索了任何等级的不良反应事件（Adverse Events, AEs）以及大于等于3级的不良反应事件在不同免疫联合策略中的发生率。在所有的免疫联合策略中，nivo-ipi以及durva-treme的双免联合策略AEs发生率明显更低，同时也低于标准化疗；免疫联合化疗的AEs比标准化疗发生率更高，尤其是同时联用抗血管药物贝伐单抗（atezo-beva-chemo）。而在免疫联合化疗的策略中，pem-chemo以及sint-chemo发生3级AEs相对更少。此外，治疗相关的不良反应发生率在不同的联合策略中差异较大，其中durva-treme-chemo引起疲劳、恶心、贫血、呕吐、腹泻、皮疹等不良反应的概率最高；免疫相关的不良反应的发生率在不同的联合策略中相对类似。
研究者针对OS、PFS、ORR以及大于等于三级AEs四个指标对所有的免疫联合策略进行了疗效及安全性的排序，便于读者和临床医生更清楚的了解每一种联合策略在不同指标中的排名位次。在提供最佳OS方面，sint-chemo排名第一，pem-chemo排名第二，nivo-ipi-chemo排名第三；在提供最佳PFS方面，atezo-beva-chemo排名第一，sint-chemo排名第二，pem-chemo排名第三；在提供最佳ORR方面，atezo-beva-chemo排名第一，pem-chemo排名第二，camre-chemo排名第三；而在安全性方面，nivo-ipi引起的AEs最少，其次是durva-treme以及pem-chemo。综上，同时考虑疗效和安全性，研究者推荐pem-chemo作为免疫联合治疗的首选策略。
在该研究中，研究者还根据PD-L1的表达、组织病理学类型和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）推荐的免疫联合策略分别进行了深入的亚组分析，来提供更多的临床指导信息。对于PD-L1表达阴性（PD-L1 <1%）的患者，nivo-ipi-chemo的联合能够提供最佳的OS以及PFS；而对于PD-L1表达阳性（PD-L1 ≥1%）的患者，pem-chemo和sint-chemo分别提供最佳的OS以及PFS。
研究人员同时也指出，目前免疫治疗临床研究中对于黑色人种的覆盖较少，不利于今后对患者人群筛选的相关研究；pembrolizumab联合化疗及抗血管药物的策略可能为NSCLC患者提供更佳的生存获益。而今后进行头对头比较pembrolizumab联合化疗及抗血管药物（pem-beva-chemo）与pembrolizumab联合化疗（pem-chemo）的临床试验，以及比较nivolumab联合ipilimumab（nivo-ipi）与nivolumab联合ipilimumab及化疗（nivo-ipi-chemo）的临床试验能够提供更直接的证据。